<Grin2b 점돌연변이 생쥐의 비정상적 전기생리학적 특징과 특정시기의 NMDAR 활성을 통한 이상 회복>
1. 배경지식
소단위 단백질 GluN2B를 포함하고 있는 NMDA 수용체는 시냅스 장기 약화 (Long-term depression) 등 시냅스 가소성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있습니다. 또 이 단백질을 억제하였을 때 생쥐의 불안 관련 행동에 이상이 생긴다는 보고들이 많이 있습니다. 최근에는 GluN2B의 유전자인 GRIN2B가 실제 자폐 스펙트럼 질환 (ASDs) 환자들에게서 가장 많은 돌연변이가 관찰되는 유전자들 중 하나로 보고되고 있어, 그 중요성이 더욱 강조되고 있습니다.
2. 질문
자폐 환자에게서 발견된 GRIN2B C456Y 점돌연변이가 NMDA 수용체에 어떤 영향을 주는지, 생쥐에서는 전기생리학적, 행동적 변화를 일으키는지, 그것을 교정할 수 있는 방법이 있는지에 대한 궁금증으로 연구를 시작하게 되었습니다.
3. 발견
Grin2b C456Y 점돌연변이는 NMDA 수용체 소단위의 두 개의 주요 세포 외 도메인 (아미노 말단 도메인, 리간드 결합 도메인)들에 존재하는 이황화 결합을 망가뜨리고 GluN2B 소단위의 기능저하를 일으키는 것을 확인하였습니다. 이 점 돌연변이를 가지고 있는 이형접합자 생쥐는 NMDA 수용체의 기능 저하와 NMDA 수용체 의존적 시냅스 가소성 중 하나인 시냅스 장기 약화의 이상을 보였고 행동적으로는 불안 감소 행동 양상을 나타냈습니다. 또한 어린 시기에 NMDA 수용체 기능을 강화시킴으로써 위의 비정상적인 전기생리학적, 행동적 표현형들을 교정할 수 있음을 확인하였습니다. 이는 Grin2b 유전자에서의 자폐 관련 점돌연변이가 단백질 기능 저하, 시냅스 장기 약화 이상, 행동적 이상을 야기하며, 이른 발달 시기에 치료를 통해 그 정도를 완화시킬 수 있음을 시사하는 결과입니다
4. 후속
Grin2b C456Y 점돌연변이 생쥐가 보이는 불안 행동 이상이 이번 논문에서의 주요 타겟이었지만, 그 밖에도 공포 관련 행동 (Fear), 감각관련 행동 (Sensory function)에서도 흥미로운 이상행동들을 나타냈습니다. 이 비정상적인 행동들이 NMDA 수용체의 이상과 어떤 연관성이 있는지, 뇌의 어느 부분, 어느 회로와 연관이 있는지 밝히는 것이 또 하나의 재미있는 연구가 될 것 같습니다. 뿐만 아니라 이러한 행동들과 자폐 행동 발현과의 연관성을 밝혀낸다면 이번 연구에서 보여주지 못한 부분에 대해서도 얘기를 해볼 수 있지 않을까 생각합니다.
5. 소감
제가 대학원 생활을 시작하고 주로 진행해온 연구를 마무리하게 되어 매우 뿌듯하고, 홀가분함과 동시에 아쉬움도 느껴집니다. 이 논문을 완성하면서 배우고 느낀 지식들, 경험들을 바탕으로 앞으로 더욱 열심히 노력하는 연구자가 되도록 노력하겠습니다.
6. 기타
제가 이 연구를 하면서 많이 헤맸는데 항상 교수님께서 세심하게 신경 써주시고 잘 이끌어주셔서 이렇게 논문을 마무리 할 수 있었던 것 같습니다. 정말 감사드립니다. 또한 저의 사수님이셨던 은재형과 혜진누나, 저와 모든 힘든 과정을 함께해준 경덕이, 좋은 동료이자 후배인 무원이에게도 특히나 감사하다는 말씀을 드리고 싶습니다. 이 훌륭한 동료들이 없었으면 이 글을 쓸 수 없었을 것입니다. 마지막으로 이 연구의 후속연구를 하게 된 무원이와 수원이형에게 응원과 격려의 말씀을 드리고 싶습니다.