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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 최지헌
논문 Ji-Heon Choi*, Hong Seok Jo*, Soyeon Lim, Hyoung-Tai Kim, Kang Woo Lee, Kyeong Hwan Moon, Taejeong Ha, Sang Su Kwak, Yeha Kim, Eun Jung Lee, Cheol O. Joe, and Jin Woo Kim (2018) mTORC1 accelerates retinal development via the immunoproteasome. Nature Communications 9 : 2502
한줄요약 mTORC1 활성이 쥐 망막신경 발생에 미치는 영향을 규명
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<그림. 망막 전구세포에서의 mTORC1 과활성이 세포주기 진행 및 신경세포 발생을 촉진하다.>



1. 배경지식

   척추동물의 신경계는 발생과정에서 신경전구세포 (neural progenitor cell) 분열(proliferation) 반복하며 점차 신경세포와 교세포로 분화(differentiation)되면서 형성됩니다. 신경조직이 일정한 크기를 유지하고 정상적인 기능을 수행하기 위해선 이러한 신경전구세포의 분열 또는 분화과정이 적절히 조절되어야 합니다. 망막은 이러한 신경발생의 조절과정을 연구하는데 있어 매우 유용한 모델입니다. 망막을 구성하는 6종류의 신경과 1종류의 교세포는 모두 망막전구세포 (retinal progenitor cell)에서 분화되어 생성되는데 세포의 분열과 분화가 어떠한 기작으로 유지되고 조절되는지는 아직까지 명쾌히 밝혀지지 않았는데요. 저희 신경발생학 실험실에서는 망막전구세포로 하여금 분열을 할지, 분화를 할지 내외부적 요인들을 종합하여 결정지어주는 세포내 신호전달계 (intracellular signaling pathway) 있을 거란 가설 하에 연구를 진행하였고, 저는 여러 pathway 중에서 세포 생존과 물질대사에 중요하다고 알려진 mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway 집중하여 pathway 망막 신경발생에 미치는 영향을 tsc1 conditional-knockout 쥐를 사용하여 조사하였습니다.



2. 질문

   mTORC1 pathway 활성이 망막 신경발생에 어떠한 영향을 끼치는가?


     

3. 발견

     mTORC1 pathway 발생과정에서 과활성시키기 위해 upstream inhibitor tsc1 유전자를 전구 세포에서 특이적으로 knock-out (KO) 시킨 쥐의 11일또는 14일차 태아의 망막을 조사해본 결과, 정상 태아보다 많은 신경세포들이 형성되었으며 이는 정상 세포보다 이른 시기에 신경세포 분화가 시작됨으로서 생겨난 것임을 확인하였습니다. 뿐만 아니라 mTORC1 pathway 과활성되면 망막에서 많은 세포분열이 일어난다는 사실을 BrdU labeling 기법을 통해 알아내었고, 세포주기진행(Cell cycle progression) 중요한 cyclin 단백질들의 합성 분해 속도(turnover rate) 방사선 동위원소가 표지된 Methione 사용한 pulse-chasing 기법으로 조사한 결과, mTORC1 과활성된 망막에서 Cyclin B1 E1 합성 분해속도가 정상 망막보다 빠른 것을 확인함으로써 mTORC1 과활성이 망막 전구세포의 세포주기진행을 가속시킨다는 것을 있었습니다. 또한 mTORC1 과활성되면 전반적인 proteasome 양이나 활성에는 변화가 없으나 흥미롭게도immuneproteasome subunit 하나인 Psmb9 단백질만이 정상 망막보다 훨씬 많이 발현되어 있었습니다. 이에 저는 mTORC1 pathway 활성이 immuneproteasome 매개로 하여 전구세포의 세포주기진행에 영향을 것이 아닐까 하는 가설 하에 psmb9 Knock-out 쥐를 tsc1 knock-out 쥐와 교배하였고 tsc1, psmb9 동시에 knock-out 태아의 망막을 얻어내어 조사해본 결과 세포주기진행이 정상 수준으로 돌아오고 신경세포들의 수가 줄어있는 mTORC1과활성의 영향이 psmb9 knock-out 의해 경감되었음을 확인하였습니다. 이러한 결과는 psmb9 upstream regulator 알려진 stat1과의 double knock-out에서도 동일하게 나왔기에 이러한 결과들을 토대로 하여 mTORC1 pathway 활성이 stat1 매개로 하여 psmb9 발현을 유도, Immuneproteasome 개입과 함께 세포주기진행을 가속화시켜 결과적으로 신경발생과정에도 영향을 준다는 결론을 내릴 있었습니다.



4. 후속

    이 연구를 통해 망막에서의 mTORC1 pathway 과활성에 의한 망막 신경발달의 변화와 Immuneproteasome 연관성을 밝혀 있었으므로 이를 기반으로 하여mTORC1 과활성에 의해 유발되는 병변(tuberous sclerosis) 각종 신경질환 (epilepsy, autism) 등에서도 Immuneproteasome 발현 변화가 동반되는지 연관성을 확인해 보고자 합니다. 또한 mTORC1 pathway 과활성이 결과적으로 성체 쥐의 시력과 시각반응에는 어떠한 영향을 미치는 지에 대해서도 살펴보고자 합니다.


 

5. 소감

     4년차 가을 즈음에 슬럼프가 심하게 왔었습니다. 일을 빨리 마무리 지어야 한다는 중압감이 너무 컸었는지 일은 태산인데도 일에 쉽게 집중을 수가 없었고 실험실 안에 있으면 초조하고 불안해서 1시간동안 밖을 돌아다녔던 적도 있었습니다. 그런 기간이 1달이상 지속되면서 이쯤에서 그만 둘까라는 고민을 많이 했는데 누구에게 하소연도 못하고 많이 힘들었습니다. 하지만 주변 사람들이 있었기에 힘을 내어 이렇게 끝까지 마무리를 있었다고 생각합니다. ‘너무 조급해하지 않아도 된다라며 격려해주신 부모님과 가족들, 잘하고 있는 거라고 응원해 여자친구, 투정과 하소연을 모두 들어준 생명과 친구들과 상담센터 선생님, revision마지막까지 실험을 도와준 실험실 식구들, 그리고 힘들어 하는 제가 다시 일어 때까지 기다려 주신 교수님. 자리를 빌어 도움주신 모든 분들께 죄송하고 감사드린다는 말을 전하고 싶습니다.



6. 기타    

  실험도 중요하지만 평소에 꾸준한 운동과 올바른 식습관으로 체력과 건강관리를 주는 , 그리고 심적으로 힘들 실험실 동료나 대학원 동기들과 이야기 나누거나 취미생활을 하며 해소하는 가지가 정말 도움이 되고 중요한 같다라는 이야기를 생명과 대학원생 동료들에게 하고 싶습니다.


  1. 민지연 (분자세포 면역학 연구실, 강석조 교수님)

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  4. 최지헌 (신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

    <그림. 망막 전구세포에서의 mTORC1 과활성이 세포주기 진행 및 신경세포 발생을 촉진하다.> 1. 배경지식 척추동물의 신경계는 발생과정에서 신경전구세포 (neural progenitor cell)가 분열(proliferation)을 반복하며 점차 신경세포...
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