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(왼쪽부터) 우리 대학 생명과학과 정인경 교수, 서울대 암연구소 김태유 교수, 우리 대학 생명과학과 김규광 박사과정, 김무영 박사, 이정운 박사

< (왼쪽부터) 우리 대학 생명과학과 정인경 교수, 서울대 암연구소 김태유 교수, 우리 대학 생명과학과 김규광 박사과정, 김무영 박사, 이정운 박사 >

 

세계 최초로 예전에 비해 최대 규모로 한국인 대장암 환자 3차원 게놈 지도를 작성하여 화제다. 

우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 암연구소 김태유 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 인공지능 기반 알고리즘을 활용한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 최초로 제시했으며 이를 토대로 암 세포 특이적인 유전자 조절 기전을 통해 특정 종양유전자들이 과발현되는 현상을 규명했다고 24일 밝혔다. 

1차원적 게놈 서열 분석에 기반한 현재의 암 유전체 연구는 종양유전자들의 과발현 기작을 설명하는데 한계가 있었다하지만 3차원 공간상에 게놈이 어떻게 배열되는지를 분석하는 3차원 게놈 (3D genome) 구조 연구는 이러한 한계를 극복 가능케 하고 있다본 연구에서는 정상 세포에서는 존재하지 않는 암 세포 특이적 염색질 고리(chromatin loop) 구조가 유전자 발현 촉진 인자인 인핸서와 종양유전자 사이의 상호작용을 형성하여 과발현을 유도하는 인핸서 납치(enhancer-hijacking) 현상에 초점을 두어 연구하였다. 

우리 대학 생명과학과 김규광 박사과정이 주도한 이번 연구는 게놈간의 공간상 상호작용을 측정할 수 있는 대용량 염색체 구조 포착 Hi-C (High-throughput Chromosome Conformation Capture) 실험 기법을 활용하여 대장암 3차원 게놈 지도를 작성하고 대장암 특이적 3차원 게놈 변화를 환자 개개인별로 분석할 수 있는 인공지능 기반 알고리즘을 개발했다그 결과 공동연구팀은 광범위한 규모의 3차원 게놈 구조 변화와 이로 인한 다양한 종양유전자의 활성화를 확인했다.

그림 1. 연구 모식도

< 그림 1. 연구 모식도 >

 

연구팀은 이번 연구를 통해 암 특이적 3차원 게놈 구조의 변화로 인한 종양유전자 활성 기작을 명확히 제시하였으며 이로 인한 환자 예후와 약물 반응 등 임상적인 특성과의 연관성까지 제시해 맞춤 치료 원천기술 확보에 기여했다. 

지금까지 암 세포주에 대한 3차원 게놈 구조 연구는 일부 보고 되었으나대규모 환자 암조직에 대한 연구는 조직 내 세포 이질성종양 순도암세포 이질성 등의 문제로 인한 정밀 암 특이적 3차원 게놈 구조 분석의 한계로 수행되지 못하였다. 

반면에 이번 연구에서 연구팀은 AI 기반 알고리즘으로 환자 개인 종양 조직으로부터 얻어진 복잡한 신호를 해석할 수 있었으며 그 결과 최대 규모인 환자 40명의 종양 조직과 인접한 정상 대장 조직을 사용해 3차원 게놈 지도를 작성할 수 있었다또한 DNA 서열정보를 보여주는 전장유전체 지도의 경우 다양한 인종에 대해 생산되고 있고 한국인의 전장유전체 지도 또한 개발되었으나 한국인 3차원 게놈 지도특히 종양 조직에 대한 3차원 게놈 지도는 이번 연구에서 최초로 제시됐다. 

이번 연구 결과는 국제 학술지`셀 리포츠(Cell Reports, IF=9.995)'에 7월 13일 자로 출판됐다. (논문명: Spatial and clonality-resolved 3D cancer genome alterations reveal enhancer-hijacking as a potential prognostic marker for colorectal cancer)

그림 2. 암에서는 다양한 종류의 변이가 발생하며 암 특이적 3차원 게놈 구조 변화 또한 발생한다. 이로 인해 유전자가 잘못된 전자조절인자와 공간상에 인접하게 되어 비정상적인 발현이 일어나는‘인핸서-납치’현상이 발생한다. 본 연구에서는 최초로 최대 규모의 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 작성하였으며 이를 인공지능 기반 알고리즘을 이용하여 분석, 종양유전자의 활성화와 그 영향을 규명하였다.

< 그림 2. 암에서는 다양한 종류의 변이가 발생하며 암 특이적 3차원 게놈 구조 변화 또한 발생한다. 이로 인해 유전자가 잘못된 전자조절인자와 공간상에 인접하게 되어 비정상적인 발현이 일어나는‘인핸서-납치’현상이 발생한다. 본 연구에서는 최초로 최대 규모의 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 작성하였으며 이를 인공지능 기반 알고리즘을 이용하여 분석, 종양유전자의 활성화와 그 영향을 규명하였다. >

 

서울대학교병원 혈액종양내과 김태유 교수는 이러한 결과는 개별 암 환자들마다 서로 다르게 나타나는 종양 이질성을 이해하는 데 매우 중요한 요소가 될 수 있으며이를 이용한 환자 맞춤형 치료 연구의 시발점이 될 것이다라고 말했다. 생명과학과 정인경 교수는 기존의 점돌연변이나 유전체 변이만으로는 설명이 어려운 암 유전체를 3차원 게놈 구조 관점에서 재해독하고 신규 암 타겟을 발굴할 수 있는 수 있는 새로운 접근법을 제시했다고 밝혔다. 

한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 서경배과학재단의 지원을 받아 수행됐다.

 


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