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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 이준혁
논문 Lee, JH., Kim, Jy., Noh, S. et al. Astrocytes phagocytose adult hippocampal synapses for circuit homeostasis. Nature 590, 612–617 (2021).
한줄요약 별아교세포의 시냅스 제거를 통한 기억력 및 시냅스 항상성 유지 기전 규명

 

배경지식과 질문

 

성인 뇌는 기억형성이나 무언가를 인지할 때 시냅스를 만들고 없애는 과정을 끊임없이 반복합니다. 하지만 여전히 어떠한 기전에 의해서 시냅스가 없어지는지, 그리고 굳이 시냅스를 왜 제거하고 있는지는 잘 알려진 바가 없었습니다.

뇌의 비신경세포 (교세포) 중 뇌에 가장 많이 존재하는 별아교세포는, 발생시기때 과도하게 생겨서 없어져야하는 시냅스를 MEGF10 MERTK 수용체를 통해 먹어서 제거하는 것으로 알려져 있습니다 (Chung et al., Nature, 2013). 저희는 이러한 선행연구를 기반으로, 해마의 별아교세포가 불필요한 시냅스를 끊임없이 제거함으로써 학습과 기억에 중요한 흥분성 시냅스 및 뇌 회로를 유지할 것이라는 가설을 세우고 연구를 진행하였습니다.

 

 

발견

이전에는 교세포가 시냅스를 먹는 것을 관찰하기 위해서 IHC 나 전자현미경을 이용해왔습니다. 하지만 전자현미경의 경우 한 연구실에서 갖추기 어렵고 특정 시냅스의 타입을 구분하고 나누기 또한 쉽지않다는 단점이 존재했습니다. IHC의 경우 시냅스와 교세포를 염색하여 보더라도 교세포와 겹쳐서 보이는 시냅스가 정말로 먹힌 것인지, 아니면 단순히 교세포와 가까이에 존재하는 것인지 구분하기 힘들다는 단점이 있었습니다.

상술한 단점을 극복하기 위해, mCherry-eGFP라는 간단한 산성감지 protein dimer를 시냅스에 연결하는 DNA reporter construct를 새로 개발하였습니다. construct를 사용하면, 먹히지 않은 시냅스는 mCherryeGFP의 형광이 모두 보여 노란색으로 관찰되지만, 먹힌 시냅스는 eGFP가 산성에 취약하여 먼저 분해되기 때문에 mCherry의 형광만 관찰됩니다. reporter constructAdeno-associated virus (AAV)packaging 하여 해마에 주입해 해마 시냅스에 특이적으로 발현을 시키고, 해마 시냅스가 교세포에 먹히는 패턴을 관찰 할 수 있었습니다.

흥미롭게도, 주로 시냅스를 먹는 세포는 미세아교세포라는 기존의 학설과는 다르게, 별아교세포가 MEGF10을 통해서 해마에서 끊임없이 시냅스를 제거하고 있는 것을 처음으로 관찰하였습니다. 이러한 과정의 생물학적 의미를 알기위해, 생쥐의 Megf10 유전자를 별아교세포에서 특이적으로 KO을 시키고 해마를 관찰한 결과, 비정상적인 구조의 시냅스의 수가 과도하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었습니다. 이 비정상적 시냅스는 신경전달 및 시냅스 가소성에 문제가 있었고, 이러한 사실을 기반으로 Megf10을 해마의 별아교세포에서만 KO한 생쥐의 기억력을 확인한 결과 24시간 뒤의 기억력에 문제가 생겼음을 확인 할 수 있었습니다.

이번 연구 결과는 별아교세포가 해마에서 기억형성시 발생하는 과도하고 불필요한 시냅스를 끊임없이 MEGF10-mediated phagocytosis를 통해 제거하며, 이러한 과정이 원활하게 이뤄지지 않으면 불필요한 시냅스가 해마에 축적되어 전반적인 해마의 기능저하가 발생한다는 사실을 보여줍니다. 시냅스의 비정상적인 양적 변화는 다양한 뇌질환과 연관되어 있기 때문에, 이번 연구결과가 여러 뇌기능 장애와 뇌질환 연구에 새로운 패러다임을 제시 할 수 있을 것으로 생각됩니다.

 

후속

 

현재는 별아교세포의 시냅스제거가 1) sensory-deprivation에 의한 primary visual cortex의 뇌 회로 재구성과 2) Olfactory bulb에서 꾸준히 새로 생겨나는 뉴런이 기존의 뇌 회로로 병합되는 과정에서 어떠한 역할을 하는지 연구하고 있습니다.

 

소감

 

 

정원석 교수님의 지도 덕에 여기까지 올 수 있었습니다. 정원석 교수님을 지도교수님으로 만나서 너무나도 감사한 시간이었고, 남은 학위기간도 충실히 지도 받아 독립적인 연구자로 하루빨리 나아가도록 노력하겠습니다.


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