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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 정창욱, 하승민
논문 Changuk Chung*, Seungmin Ha*, Hyojin Kang, Jiseok Lee, Seung Min Um, Haidun Yan, Ye-Eun Yoo, Taesun Yoo, Hwajin Jung, Dongwon Lee, Eunee Lee, Seungjoon Lee, Jihye Kim, Ryunhee Kim, Yonghan Kwon, Woohyun Kim, Hyosang Kim, Lara Duffney, Doyoun Kim, Won Mah, Hyejung Won, Seojung Mo, Jin Yong Kim, Chae-Seok Lim, Bong-Kiun Kaang, Tobias M. Boeckers, Yeonseung Chung, Hyun Kim, Yong-hui Jiang, and Eunjoon Kim (2019) Early correction of NMDAR function improves autistic-like behaviors in adult Shank2–/– mice. Biol. Psychiatry Apr 1;85(7):534-543. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.09.025. Epub 2018 Oct 9.
한줄요약 자폐 증상을 보이는 Shank2 결손 생쥐의 NMDA 수용체 기능을 어린 시기에 교정하면 장기적인 사회성 개선 효과가 나타난다.
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<생후 7~21일 동안 memantine을 투여한 경우 Shank2 결손 생쥐의 사회성이 개선된다.>



1. 배경지식

자폐증은 어린 나이에 발병되는 신경발달장애 중 하나로 전 세계적으로 약 1%의 유병률을 보이며 최근 점점 환자 수가 증가하고 있습니다. 그러나 현재까지는 자폐를 치료할 수 있는 약물이 개발되지 않았습니다. 자폐증의 원인으로는 환경적 요인 못지않게 유전적 요인의 중요성이 최근 대두되고 있는데, 저희는 자폐 관련 유전자로 잘 알려진 Shank2 유전자에 초점을 맞추어 연구했습니다. Shank2 유전자가 결손된 유전자조작생쥐는 자폐 환자에서 나타나는 자폐 증상들을 모두 보인다는 것이 이전 연구결과에서 나타났습니다.

 


2. 질문

   Shank2 결손 자폐모델생쥐를 이용해 자폐증의 사회성 결여 증상의 기전과 효과적인 치료방법을 모색해보고자 하였습니다.  


3. 발견

   저희는 자폐증이 어린 시기에 발병한다는 점, 그리고 Shank2 단백질의 발현양이 생쥐에서 생후 14~21일 때 가장 높다는 점에 착안하여 Shank2 결손 생쥐의 생후 14일과 생후 21일에서의 NMDA 수용체 기능을 분석해보았습니다. 그 결과 Shank2 결손 생쥐의 NMDA 수용체 기능이 생후 14일에서는 정상 생쥐보다 증가됨을, 생후 21일에서는 감소되는 역전 현상을 발견했습니다. 저희는 생후 14일 전후로 총 2주간 NMDA 수용체 길항제인 memantine을 투여하여 Shank2 결손 생쥐에서 보이는 NMDA 수용체 이상 기능을 정상화시키고자 하였습니다. 하루에 두 번씩, 2 주간 memantine을 구강 투여한 결과 NMDA 수용체 기능 및 사회성이 정상으로 회복되었고, 흥미롭게도 투여를 중단한지 한참 후인 성체 시기까지도 약의 효과가 계속되었습니다. 또한 memantine과 반대 작용을 하는 D-cycloserine을 투여하거나, 생후 이른 시기가 아닌 늦은 시기에 투여한 경우에는 위와 같은 회복 효과가 나타나지 않았습니다. 본 연구 결과는 NMDA 수용체 기능 이상으로 인한 자폐 증상 치료에 장기적인 효과를 기대할 수 있는 중요한 실마리가 됩니다.

 

4. 후속

    본 연구를 통해서는 자폐의 증상 중 사회성 결여 증상과 과잉행동 증상만이 부분적으로 개선되었습니다. 후속 연구를 통해 다른 증상은 개선할 수 있는 방법을 찾을 수 있다면 좋을 것 같습니다. 또한 Shank2의 결손이 구체적으로 어떤 기전을 통해 NMDA 수용체 기능 이상으로 이어지는지 자세한 기전 연구도 진행되어야 합니다.

 

5. 소감

     맨 처음 memantine 장기 투여를 통해 Shank2 결손 생쥐의 사회성이 좋아졌던 결과를 확인했을 때가 생각납니다. 그때 흥미로운 data를 얻어 기뻤던 것도 잠시, 그 이후로는 계속되는 submissionresubmission, rejection 등이 이어졌습니다. 실험 결과가 항상 우리가 원하는 대로 나오지 않기 때문에 더욱 어려운 여정이었습니다. 그러나 과정이 어려웠던 만큼 저희는 이 연구 결과를 더욱 신뢰할 수 있게 되었으며 향후 자폐로 고통받고 있는 환자와 가족들에게, 더 나아가 이 사회에 조금이나마 기여할 수 있는 연구가 되리라 믿습니다.

 

6. 기타

    함께 연구했던 동료들이 없었다면 절대로 이 논문이 세상에 나오지 못했을 것입니다. 항상 모두에게 힘을 실어주고 의지가 되었던 공동 1저자 정창욱 박사님을 포함해 수많은 공저자 동료들, 선후배님들 그리고 물심양면으로 저희 연구를 지도해주신 김은준 교수님께 감사를 드립니다.


  1. 신왕용 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

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    < Cryo Electrom Microscopy (Cryo-EM) 으로 규명한 DOT1L – 유비퀴틴 뉴클레오좀 복합체 구조 > < 정상적인 뉴클레오좀 (파란색, 녹색)과 비교했을 때, DNA가 풀려 사라지고 히스톤 2차 구조가 손실되는 불안정화 현상이 관찰됨 (빨강) > ...
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  3. 정창욱, 하승민 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

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  5. 이윤정 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

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  6. 김지훈 (바이오이미징 & 광유전학 연구실, 허원도 교수님)

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  7. 인선아 (진핵세포전사 연구실, 김재훈 교수님)

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