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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 최지헌
논문 Ji-Heon Choi*, Hong Seok Jo*, Soyeon Lim, Hyoung-Tai Kim, Kang Woo Lee, Kyeong Hwan Moon, Taejeong Ha, Sang Su Kwak, Yeha Kim, Eun Jung Lee, Cheol O. Joe, and Jin Woo Kim (2018) mTORC1 accelerates retinal development via the immunoproteasome. Nature Communications 9 : 2502
한줄요약 mTORC1 활성이 쥐 망막신경 발생에 미치는 영향을 규명
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<그림. 망막 전구세포에서의 mTORC1 과활성이 세포주기 진행 및 신경세포 발생을 촉진하다.>



1. 배경지식

   척추동물의 신경계는 발생과정에서 신경전구세포 (neural progenitor cell) 분열(proliferation) 반복하며 점차 신경세포와 교세포로 분화(differentiation)되면서 형성됩니다. 신경조직이 일정한 크기를 유지하고 정상적인 기능을 수행하기 위해선 이러한 신경전구세포의 분열 또는 분화과정이 적절히 조절되어야 합니다. 망막은 이러한 신경발생의 조절과정을 연구하는데 있어 매우 유용한 모델입니다. 망막을 구성하는 6종류의 신경과 1종류의 교세포는 모두 망막전구세포 (retinal progenitor cell)에서 분화되어 생성되는데 세포의 분열과 분화가 어떠한 기작으로 유지되고 조절되는지는 아직까지 명쾌히 밝혀지지 않았는데요. 저희 신경발생학 실험실에서는 망막전구세포로 하여금 분열을 할지, 분화를 할지 내외부적 요인들을 종합하여 결정지어주는 세포내 신호전달계 (intracellular signaling pathway) 있을 거란 가설 하에 연구를 진행하였고, 저는 여러 pathway 중에서 세포 생존과 물질대사에 중요하다고 알려진 mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway 집중하여 pathway 망막 신경발생에 미치는 영향을 tsc1 conditional-knockout 쥐를 사용하여 조사하였습니다.



2. 질문

   mTORC1 pathway 활성이 망막 신경발생에 어떠한 영향을 끼치는가?


     

3. 발견

     mTORC1 pathway 발생과정에서 과활성시키기 위해 upstream inhibitor tsc1 유전자를 전구 세포에서 특이적으로 knock-out (KO) 시킨 쥐의 11일또는 14일차 태아의 망막을 조사해본 결과, 정상 태아보다 많은 신경세포들이 형성되었으며 이는 정상 세포보다 이른 시기에 신경세포 분화가 시작됨으로서 생겨난 것임을 확인하였습니다. 뿐만 아니라 mTORC1 pathway 과활성되면 망막에서 많은 세포분열이 일어난다는 사실을 BrdU labeling 기법을 통해 알아내었고, 세포주기진행(Cell cycle progression) 중요한 cyclin 단백질들의 합성 분해 속도(turnover rate) 방사선 동위원소가 표지된 Methione 사용한 pulse-chasing 기법으로 조사한 결과, mTORC1 과활성된 망막에서 Cyclin B1 E1 합성 분해속도가 정상 망막보다 빠른 것을 확인함으로써 mTORC1 과활성이 망막 전구세포의 세포주기진행을 가속시킨다는 것을 있었습니다. 또한 mTORC1 과활성되면 전반적인 proteasome 양이나 활성에는 변화가 없으나 흥미롭게도immuneproteasome subunit 하나인 Psmb9 단백질만이 정상 망막보다 훨씬 많이 발현되어 있었습니다. 이에 저는 mTORC1 pathway 활성이 immuneproteasome 매개로 하여 전구세포의 세포주기진행에 영향을 것이 아닐까 하는 가설 하에 psmb9 Knock-out 쥐를 tsc1 knock-out 쥐와 교배하였고 tsc1, psmb9 동시에 knock-out 태아의 망막을 얻어내어 조사해본 결과 세포주기진행이 정상 수준으로 돌아오고 신경세포들의 수가 줄어있는 mTORC1과활성의 영향이 psmb9 knock-out 의해 경감되었음을 확인하였습니다. 이러한 결과는 psmb9 upstream regulator 알려진 stat1과의 double knock-out에서도 동일하게 나왔기에 이러한 결과들을 토대로 하여 mTORC1 pathway 활성이 stat1 매개로 하여 psmb9 발현을 유도, Immuneproteasome 개입과 함께 세포주기진행을 가속화시켜 결과적으로 신경발생과정에도 영향을 준다는 결론을 내릴 있었습니다.



4. 후속

    이 연구를 통해 망막에서의 mTORC1 pathway 과활성에 의한 망막 신경발달의 변화와 Immuneproteasome 연관성을 밝혀 있었으므로 이를 기반으로 하여mTORC1 과활성에 의해 유발되는 병변(tuberous sclerosis) 각종 신경질환 (epilepsy, autism) 등에서도 Immuneproteasome 발현 변화가 동반되는지 연관성을 확인해 보고자 합니다. 또한 mTORC1 pathway 과활성이 결과적으로 성체 쥐의 시력과 시각반응에는 어떠한 영향을 미치는 지에 대해서도 살펴보고자 합니다.


 

5. 소감

     4년차 가을 즈음에 슬럼프가 심하게 왔었습니다. 일을 빨리 마무리 지어야 한다는 중압감이 너무 컸었는지 일은 태산인데도 일에 쉽게 집중을 수가 없었고 실험실 안에 있으면 초조하고 불안해서 1시간동안 밖을 돌아다녔던 적도 있었습니다. 그런 기간이 1달이상 지속되면서 이쯤에서 그만 둘까라는 고민을 많이 했는데 누구에게 하소연도 못하고 많이 힘들었습니다. 하지만 주변 사람들이 있었기에 힘을 내어 이렇게 끝까지 마무리를 있었다고 생각합니다. ‘너무 조급해하지 않아도 된다라며 격려해주신 부모님과 가족들, 잘하고 있는 거라고 응원해 여자친구, 투정과 하소연을 모두 들어준 생명과 친구들과 상담센터 선생님, revision마지막까지 실험을 도와준 실험실 식구들, 그리고 힘들어 하는 제가 다시 일어 때까지 기다려 주신 교수님. 자리를 빌어 도움주신 모든 분들께 죄송하고 감사드린다는 말을 전하고 싶습니다.



6. 기타    

  실험도 중요하지만 평소에 꾸준한 운동과 올바른 식습관으로 체력과 건강관리를 주는 , 그리고 심적으로 힘들 실험실 동료나 대학원 동기들과 이야기 나누거나 취미생활을 하며 해소하는 가지가 정말 도움이 되고 중요한 같다라는 이야기를 생명과 대학원생 동료들에게 하고 싶습니다.


  1. 김성수(바이오이미징&광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    그림1. monSTIM1의 활성화 개념 그림설명(좌), 빛 세기에 대한 세포 내 칼슘 활성도(우) 그림2. 비침습적 광조사를 받고 있는 쥐 (좌), 빛 자극에 따른 칼슘 신호 마커, c-Fos발현 (우) <빛의 민감도를 증가시킨 monSTIM1의 활성화를 통한 비침습적 뇌세포 칼...
    Date2020.02.03 By생명과학과 Views2728
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  2. 서예지 (바이오이미징&광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    <그림. 1> Graphical Abstract: 광유도 TrkB 수용체의 국소활성화를 통한 신경세포의 극성화 <그림. 2> 광유도 TrkB 수용체의 국소활성화에 의한 액틴파 형성 및 축삭 단백질의 축적 1. 배경지식 신경세포는 발달과정동안 여러 개의 미성숙 신경 돌기를 가지...
    Date2019.12.26 By생명과학과 Views2430
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  3. 유다슬이 (바이오이미징 & 광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    <그림 1> 항체조각과 Optobody 모식도 <그림 2> 광활성화된 항체에 의한 항원의 비활성 및 기능 억제 1. 배경지식 항체는 면역반응의 핵심 물질이며 질병 치료제로도 사용 중에 있습니다. 항체를 직접적인 질병 치료제로 사용하는 경우 항체 단백질을 정제하...
    Date2019.12.26 By생명과학과 Views2497
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  4. 김기정 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

    <알데히드-알코올 탈수소효소의 구조 및 기능적 연구 > 1. 배경지식 박테리아에 널리 보존되어 있는 알데히드-알코올 탈수소효소(AdhE)는 발효과정에 관련된 효소이다. 알데히드-알코올 탈수소효소는 두 개의 도메인, 알데히드 탈수소효소와 알코올 탈수소효...
    Date2019.10.21 By생명과학과 Views3657
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  5. 신왕용 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

     < NMDAR 활성을 통한 NGL-3 돌연변이 생쥐의 비정상적 행동과 전기생리학적 특징 회복 > 1. 배경지식 시냅스는 신경계의 가장 작으면서도 핵심적이고 기능적인 요소로 신경세포 간의 정보전달에 필수적인 구조입니다. 시냅스는 이온통로, 수용체, 접착 단백...
    Date2019.06.11 By생명과학과 Views3840
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  6. 장성민 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

    < Cryo Electrom Microscopy (Cryo-EM) 으로 규명한 DOT1L – 유비퀴틴 뉴클레오좀 복합체 구조 > < 정상적인 뉴클레오좀 (파란색, 녹색)과 비교했을 때, DNA가 풀려 사라지고 히스톤 2차 구조가 손실되는 불안정화 현상이 관찰됨 (빨강) > 1. 배경지식 Histon...
    Date2019.04.19 By생명과학과 Views3947
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  7. 정창욱, 하승민 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

     <생후 7~21일 동안 memantine을 투여한 경우 Shank2 결손 생쥐의 사회성이 개선된다.> 1. 배경지식 자폐증은 어린 나이에 발병되는 신경발달장애 중 하나로 전 세계적으로 약 1%의 유병률을 보이며 최근 점점 환자 수가 증가하고 있습니다. 그러나 현재까지...
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  8. 박진아 (대사신호전달 연구실, 김세윤 교수님)

    <흥분성 신경세포 특이적 IPMK 녹아웃에 의한 공포기억 소거증진 효과> 1. 배경지식 포유류에게 있어 다가오는 위협에 대응하여, 관련된 사건을 기억하고 적절한 반응을 하는 것은 생존에 매우 중요합니다. 또한 필요 이상으로 과도한 공포를 느껴 수행능력이...
    Date2019.03.28 By생명과학과 Views4127
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  9. 이윤정 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

     <그림. MRG15 binding to ASH1L releases the autoinhibitory loop, and activates ASH1L histone methyltransferase activity> 1. 배경지식 DNA는 히스톤 H2A, H2B, H3, H4가 각각 한 쌍씩 8개로 결합해 이루어진 octamer에 감겨, 크로마틴의 가장 기본 단...
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  10. 김지훈 (바이오이미징 & 광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    <형광단백질을 이용한 실시간 small GTPase 단백질 센서의 개발과 생명연구의 적용 > (a) Schematic of ddFP-based small GTPase sensor. (b) (top) Schematic depiction of KRas (G-KRas) sensor construct. (bottom) Fluorescence images showing Ras activ...
    Date2019.02.07 By생명과학과 Views4095
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  11. 인선아 (진핵세포전사 연구실, 김재훈 교수님)

     <RNF20/40에 의한 열충격유전자 발현 조절 메커니즘> 1. 배경지식 진핵생물에서 DNA는 히스톤 단백질과 함께 ‘뉴클레오좀’이라는 단위로 존재합니다. 히스톤에는 Methylation, Acetylation, Phosphorylation, Ubiquitylation 등의 다양한 번역 후 수정(Post-...
    Date2019.02.07 By생명과학과 Views2727
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  12. 정현진 (바이오이미징 및 광유전학 실험실, 허원도 교수님)

    <광활성 Flp을 개발, 마우스 머리에 LED를 비추어 유전자 발현을 조절함> 1. 배경지식 유전자 기능 연구를 수행하는데 있어 가장 일반적인 방법인 유전자 변형 실험모델을 만드는 것은 많은 시간, 비용, 노력 등이 소요됩니다. 연구를 수행하는데 있어 필요한...
    Date2019.01.24 By생명과학과 Views3585
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  13. 유병준 (바이오나노의약 연구실, 전상용 교수님)

    < 펩타이드-항체 복합체 구성 및 항암 작용기작 > 1. 배경지식 펩타이드의약품이란, 약 40여개 이하의 아미노산으로 이루어진 물질로 주로 화학적인 합성을 통해서 생산하는 의약품을 말합니다. 펩타이드의약품은 질병 관련 표적에 특이적 결합으로 인해 임상...
    Date2019.01.09 By생명과학과 Views4938
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  14. 신안나 (행동유전학 연구실, 김대수 교수님)

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  15. 유이슬 (생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

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  16. 전종철 (진핵세포전사 연구실, 김재훈 교수님)

    <효모 Set1 complex 의 H2B ubiquitylation 의존적 H3K4 methylation 기작> 1. 배경지식 핵산인 DNA와 단백질인 히스톤은 염색체의 기본 구성인자인 nucleosome을 이룹니다. DNA를 기반으로 하는 다양한 생명현상들 예컨데 DNA replication, DNA repair, DNA ...
    Date2018.10.24 By생명과학과 Views3319
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  17. 정화진, 박하람 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수)

    <Sexually dimorphic gene expression in Chd8-mutant mice> 1. 배경지식 자폐증은 1% 가량의 인류가 영향을 받는, 굉장히 큰 사회적 비용이 들어가는 정신질환입니다. 사회성 문제와 제한되고 반복적인 행동을 보이는 환자를 자폐증으로 진단합니다. 세계적...
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    <배고플 때 잠을 못 자는 이유: 아미노산 세린이 아세틸콜린 신호를 증진시켜 잠을 억제한다> 1. 배경지식 동물들은 성장과 신체의 다양한 대사 작용을 유지하기 위한 에너지와 영양소를 먹이로부터 얻으며, 굶게 되면 수면을 억제 시키면서까지 먹이를 찾는...
    Date2018.08.16 By생명과학과 Views4476
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  19. 허우성 (생체분자공학 연구실, 김학성 교수)

    1. 배경지식 빛을 이용한 세포의 다양한 신호전달 조절은 물리, 화학적 방법보다 비 침습적이고 빠르기 때문에 세포 기능 연구에 매우 효과적으로 활용될 수 있습니다. 그러나, 지금까지는 주로 자연에 존재하는 광 스위치 단백질에 의존하였기 때문에 많은 ...
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