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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 정선혜
논문 SUN-HYE JEONG, Kim, HB., Kim, MC., Lee, JM., Lee, JH., Kim, JH., Kim, JW., Park, WY., Kim, SY., Kim, JB., Choi, HS., Kim, JM., Lim, DS. Hippo-mediated suppression of IRS2/AKT signaling prevents hepatic steatosis and liver cancer. J Clin Invest. 2018;128(3):1010–1025
한줄요약 Hippo와 AKT 회로의 상호작용에 의한 지방간-간암 발병 규명



인터뷰 

 

 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요.

    Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD, 비알콜성지방간)/ Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH, 비알콜성지방간염) 이름 그대로 알코올섭취와 상관없이 생기는 지방간 또는 지방간염으로서, 비만인구 급증에 따른 NAFLD/NASH 환자에 대한 심각성이 대두되고 있고, 특히, NAFLD/NASH 간암과 ·간접적으로 연결됨에도 불구하고 이에 대한 치료제가 없는 것이 심각성을 키우고 있습니다.

 

    저희 실험실에서 연구중인 Hippo 회로는 YAP/TAZ라는 발암단백질을 억제하는 암억제 회로로서 마우스모델에서 Hippo 회로의 component 결손시 YAP/TAZ 과활성화에 의한 간암이 발생하는 것을 확인하였습니다. PTEN-AKT회로의 PTEN 유명한 암억제단백질로서 결핍이나 변이가 여러 암에서 발견되며, 나아가, 마우스모델에서 PTEN 결손되어 AKT 과활성화된 간은 지방간, 간염을 거쳐 간암에 이르는 것으로 알려져 있습니다. 이에 기반한, 논문의 물음은그렇다면, 회로가 따로 연구되고 있지만, 하나의 간세포에서 함께 역할을 하고 있지 않을까?’였고, 이에 저는 1) 회로가 하나의 간세포에서 서로 상호작용(crosstalk) , 2) 회로의 imbalance liver disease 원인이 이라는 가설을 세우고 Hippo 회로에서는 Sav1, AKT회로에서는 Pten 선택하여서 간특이적으로 (liver-specific) 유전자를 결손(Pten;Sav1 double KO, DKO)시켰습니다. 결과, 정상식이를 주었음에도 불구하고 지방간이 생후 1개월 (postnatal 1 month)만에 지방간으로 진행되고 이로부터 지방간염-간경화-간암으로 빠른 속도로 진행되는 것을 발견하였습니다. 어떻게 보면 하나의 유전자만 결손되어도 간암이 생기는데 결손 빨리 간암이 생기는 것이 당연한 것이라 생각될 수도 있지만, 간암 발병 ()단계를 보면 Sav1 결손은 지방간을 동반하지 않지만, Pten 결손에 의한 지방간이 Sav1 결손에 의해 발생이 훨씬 앞당겨진다는 데에 주안점을 둔다면 놀라운 발견이 되는 것입니다. 그것이 결국, transcriptional co-activator YAP/TAZ 의한 Insulin Receptor Substrate 2 (IRS2) 전사유도가 이루어진다는 것을 밝혀내었으며, 이때, PTEN 없는 상황에서는 증가된 IRS2 그대로 AKT과활성화를 유발하게 됩니다. 과활성된 AKT TAZ stabilization하게 만들어서 결국 회로 사이의 crosstalk 성립시키고 나아가 positive feedback 이루게 됩니다.

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     연구의 의의는 첫번째, 회로의 교차점 발견, 두번째, 지방간-간염-간경화-간암으로 진행되는 간질환 환자를 mimic하는 마우스 모델 제시, 세번째, AKT 억제제 개발을 위한 마우스 모델 제시 (근거: 전임상 단계에 있는 AKT억제제(MK-2206) 의해 DKO마우스의 지방간과 간암 발병 억제) 있습니다.

 

 

2. 연구과정에서 있었던 에피소드를 소개해 주세요.

1) 프로젝트에서 가장 중요한 novelty YAP/TAZ 의한 IRS2 조절이라 DKO에서 Irs2 결손시켜서 지방간 발병 억제 여부를 주안점을 두었습니다. 이를 위해 Irs2 f/f mice 얻고자 일본연구자에게 요청했으나 거절당했습니다. 이유인즉슨, 그들도 저희와 비슷한 연구를 하고있고 비슷한 결과를 갖고 있기 때문이라고 하더군요. 이로 인해 저는 마우스 획득도 실패하고, scoop당할 위기에도 놓였기에 불안함을 항상 안고 있었습니다. 후에도 JCI 리비전 1명의 reviewer editor 실험을 요청했기에 안타까움은 컸습니다. 하지만, 그를 극복하고자 AAV-Cas9 system 도입하여서 liver에서 Irs2 결손시켜서 다행히도 해결하였습니다.

 

2) 논문을 준비 Cell metabolism TAZ NASH 관계에 대해 논문이 나왔습니다. 현상에 대한 novelty 잃었지만 메커니즘에 대한 novelty 인정받아 JCI 무사히 게재할 있었습니다.

 

 

3. 연구를 통해 얻은 지혜를 후배들에게 들려주세요.


    저도 아직 배우는 과정이라 조언을 하기엔 부족하지만 그래도 같은 길을 걸어가는 후배들에게 조언하고자 합니다. 첫번째, 저처럼 수의사가 되고 나서 임상을 해야하나 연구를 해야하나 고민하는 후배들에게 조언을 하자면, 경험하고 도전해보라는 것입니다. 저는 동물병원, 동물원 그리고 실험실에서 경험을 해본 과학을 한다는 많이 힘든 일이지만, 항상 호기심을 갖고 창의적인 생각을 있다는 장점이 있어 길을 선택했습니다. 두번째, ‘함께·같이라는 것을 잊지 않았으면 좋겠습니다. 독립적인 연구를 하다보면 혼자만의 동굴에 빠져들때가 많은데 (물론 그런 시간들이 중요하지만) 안풀리는 문제를 안고 혼자 생각하다가도 여러 교수님들의 문을 두드리거나 또는 동료들과 자연스레 디스커션을 하다보면 상대방으로부터 또는 스스로 답을 찾는 경우가 많습니다. 다른 의미로는 competition 많은 분야에서 그러기 쉽진 않겠지만 나보다는 남을 배려하는 생활을 해서 함께 장거리 마라톤을 뛰는 친구들을 잃지 않았으면 합니다.

 

 

 

4. 나는  생명과학자가 되었는가?

사실 이름이 거론되면 항상 분위기가 좋지 않은 쪽으로 흐르는데,저는 황우석 교수님의 동물복제에 관심이 많아 수의학과에 진학을 하였고 생명공학을 시작하려고 했습니다.질병의 원인 치료에 대해 수의학과에서 배웠다면 생명과학은 질병인 발생했나? 치료를 해야하나?’라는 물음을 가질 있고, 수의학에서는 동물 개체수준에서의 원인을 파악했다면 생명과학은 세포 수준에서, 작은 세포내에서도 구획을 나누고, 나아가 눈에 보이지 않는 분자수준에서 여러가지 일들이 발생하는 것에 대해 상상의 나래를 펼쳐보일 있다는 것이 저에게 매력으로 다가왔습니다.

 

 

 

5. 다른 하고 싶은 이야기

우선, 저를 묵묵히 인도해주신 지도교수님이신 임대식교수님, 부재중이신 교수님대신 revision manuscript 수정을 도와주신 전남대 최흥식교수님, 서울대 김재범 교수님, KAIST 고규영 교수님께 감사를 드립니다. 학부 때부터 저를 연구자의 길로 안내해주신 서울대 성제경 교수님, 슬럼프에 빠질때마다 저를 위해 office 문턱을 낮춰주셔서 자유로운 discussion 허락해주신 KAIST 김세윤 교수님, 서재명 교수님, 정원일 교수님, 김하일 교수님께 감사를 드립니다.

 

사실 연구가 세상에 나오기 까지 여러 보이지 않는 손길들이 존재했습니다. 묵묵히 조직염색을 해주신 저희 실험실의 양태창 선생님, 저의 마우스 실험을 위해 도와주신 동물실 facility 관리·사육 선생님들, 깨끗한 학교를 위해 제가 일어나기 전부터 청소해주신 관리자분 여러분들의 노고덕분에 제가 이렇게 무사히 졸업을 했습니다. 정말 감사드립니다. 마지막으로, 인류를 위한다는 명목아래 무수히 희생당한 실험동물들의 미안함을 표합니다. 글을 읽어주신 여러분들께 감사의 말씀을 전합니다.







  1. 김성수(바이오이미징&광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    그림1. monSTIM1의 활성화 개념 그림설명(좌), 빛 세기에 대한 세포 내 칼슘 활성도(우) 그림2. 비침습적 광조사를 받고 있는 쥐 (좌), 빛 자극에 따른 칼슘 신호 마커, c-Fos발현 (우) <빛의 민감도를 증가시킨 monSTIM1의 활성화를 통한 비침습적 뇌세포 칼...
    Date2020.02.03 By생명과학과 Views2773
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  2. 서예지 (바이오이미징&광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    <그림. 1> Graphical Abstract: 광유도 TrkB 수용체의 국소활성화를 통한 신경세포의 극성화 <그림. 2> 광유도 TrkB 수용체의 국소활성화에 의한 액틴파 형성 및 축삭 단백질의 축적 1. 배경지식 신경세포는 발달과정동안 여러 개의 미성숙 신경 돌기를 가지...
    Date2019.12.26 By생명과학과 Views2458
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  3. 유다슬이 (바이오이미징 & 광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    <그림 1> 항체조각과 Optobody 모식도 <그림 2> 광활성화된 항체에 의한 항원의 비활성 및 기능 억제 1. 배경지식 항체는 면역반응의 핵심 물질이며 질병 치료제로도 사용 중에 있습니다. 항체를 직접적인 질병 치료제로 사용하는 경우 항체 단백질을 정제하...
    Date2019.12.26 By생명과학과 Views2541
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  4. 김기정 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

    <알데히드-알코올 탈수소효소의 구조 및 기능적 연구 > 1. 배경지식 박테리아에 널리 보존되어 있는 알데히드-알코올 탈수소효소(AdhE)는 발효과정에 관련된 효소이다. 알데히드-알코올 탈수소효소는 두 개의 도메인, 알데히드 탈수소효소와 알코올 탈수소효...
    Date2019.10.21 By생명과학과 Views3735
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  5. 신왕용 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

     < NMDAR 활성을 통한 NGL-3 돌연변이 생쥐의 비정상적 행동과 전기생리학적 특징 회복 > 1. 배경지식 시냅스는 신경계의 가장 작으면서도 핵심적이고 기능적인 요소로 신경세포 간의 정보전달에 필수적인 구조입니다. 시냅스는 이온통로, 수용체, 접착 단백...
    Date2019.06.11 By생명과학과 Views3862
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  6. 장성민 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

    < Cryo Electrom Microscopy (Cryo-EM) 으로 규명한 DOT1L – 유비퀴틴 뉴클레오좀 복합체 구조 > < 정상적인 뉴클레오좀 (파란색, 녹색)과 비교했을 때, DNA가 풀려 사라지고 히스톤 2차 구조가 손실되는 불안정화 현상이 관찰됨 (빨강) > 1. 배경지식 Histon...
    Date2019.04.19 By생명과학과 Views3989
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  7. 정창욱, 하승민 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

     <생후 7~21일 동안 memantine을 투여한 경우 Shank2 결손 생쥐의 사회성이 개선된다.> 1. 배경지식 자폐증은 어린 나이에 발병되는 신경발달장애 중 하나로 전 세계적으로 약 1%의 유병률을 보이며 최근 점점 환자 수가 증가하고 있습니다. 그러나 현재까지...
    Date2019.04.03 By생명과학과 Views3285
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  8. 박진아 (대사신호전달 연구실, 김세윤 교수님)

    <흥분성 신경세포 특이적 IPMK 녹아웃에 의한 공포기억 소거증진 효과> 1. 배경지식 포유류에게 있어 다가오는 위협에 대응하여, 관련된 사건을 기억하고 적절한 반응을 하는 것은 생존에 매우 중요합니다. 또한 필요 이상으로 과도한 공포를 느껴 수행능력이...
    Date2019.03.28 By생명과학과 Views4155
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  9. 이윤정 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

     <그림. MRG15 binding to ASH1L releases the autoinhibitory loop, and activates ASH1L histone methyltransferase activity> 1. 배경지식 DNA는 히스톤 H2A, H2B, H3, H4가 각각 한 쌍씩 8개로 결합해 이루어진 octamer에 감겨, 크로마틴의 가장 기본 단...
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  10. 김지훈 (바이오이미징 & 광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    <형광단백질을 이용한 실시간 small GTPase 단백질 센서의 개발과 생명연구의 적용 > (a) Schematic of ddFP-based small GTPase sensor. (b) (top) Schematic depiction of KRas (G-KRas) sensor construct. (bottom) Fluorescence images showing Ras activ...
    Date2019.02.07 By생명과학과 Views4134
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  11. 인선아 (진핵세포전사 연구실, 김재훈 교수님)

     <RNF20/40에 의한 열충격유전자 발현 조절 메커니즘> 1. 배경지식 진핵생물에서 DNA는 히스톤 단백질과 함께 ‘뉴클레오좀’이라는 단위로 존재합니다. 히스톤에는 Methylation, Acetylation, Phosphorylation, Ubiquitylation 등의 다양한 번역 후 수정(Post-...
    Date2019.02.07 By생명과학과 Views2753
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  12. 정현진 (바이오이미징 및 광유전학 실험실, 허원도 교수님)

    <광활성 Flp을 개발, 마우스 머리에 LED를 비추어 유전자 발현을 조절함> 1. 배경지식 유전자 기능 연구를 수행하는데 있어 가장 일반적인 방법인 유전자 변형 실험모델을 만드는 것은 많은 시간, 비용, 노력 등이 소요됩니다. 연구를 수행하는데 있어 필요한...
    Date2019.01.24 By생명과학과 Views3615
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    < 펩타이드-항체 복합체 구성 및 항암 작용기작 > 1. 배경지식 펩타이드의약품이란, 약 40여개 이하의 아미노산으로 이루어진 물질로 주로 화학적인 합성을 통해서 생산하는 의약품을 말합니다. 펩타이드의약품은 질병 관련 표적에 특이적 결합으로 인해 임상...
    Date2019.01.09 By생명과학과 Views5186
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  14. 신안나 (행동유전학 연구실, 김대수 교수님)

    <졸음 행동 모델 제작과정과 T타입 칼슘채널 결핍 마우스 모델의 졸음행동 차이분석> 1. 배경지식 일반적 수면 행동에 비해 졸음행동은 관련 연구가 면밀히 진행되지 않았다. 높은 칼로리의 식품 섭취는 수면을 유도하고, 마우스 모델을 사육되는 상자가 아닌...
    Date2018.12.19 By생명과학과 Views4104
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  16. 전종철 (진핵세포전사 연구실, 김재훈 교수님)

    <효모 Set1 complex 의 H2B ubiquitylation 의존적 H3K4 methylation 기작> 1. 배경지식 핵산인 DNA와 단백질인 히스톤은 염색체의 기본 구성인자인 nucleosome을 이룹니다. DNA를 기반으로 하는 다양한 생명현상들 예컨데 DNA replication, DNA repair, DNA ...
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    <Sexually dimorphic gene expression in Chd8-mutant mice> 1. 배경지식 자폐증은 1% 가량의 인류가 영향을 받는, 굉장히 큰 사회적 비용이 들어가는 정신질환입니다. 사회성 문제와 제한되고 반복적인 행동을 보이는 환자를 자폐증으로 진단합니다. 세계적...
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    <그림. 파이토크롬의 힘: 숲 속, 키 큰 나무 아래 그늘에 비추는 잠깐의 빛으로도 키 작은 식물은 푸르러진다> 1. 배경지식 파이토크롬B는 빛을 인지하여 식물의 발아, 새싹 발달, 개화 등을 조절하는 광수용체이다. 파이토크롬B가 식물의 광형태형성을 촉진...
    Date2018.07.26 By생명과학과 Views4563
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