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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 장성민
논문 Seongmin Jang, Chanshin Kang, Han-Sol Yang, Taeyang Jung, Hans Hebert, Ka Young Chung, Seung Joong Kim, Sungchul Hohng, and Ji-Joon Song* (2019) Structural basis of recognition and destabilization of the histone H2B ubiquitinated nucleosome by the DOT1L histone H3 Lys79 methyltransferase. Genes Dev. doi: 10.1101/gad.323790.118. [Epub ahead of print] (https://doi.org/10.1101/gad.323790.118)
한줄요약 DOT1L메틸화 효소와 유비퀴틴화 뉴클레오좀 복합체의 구조 규명을 통한 histone code 인식과 뉴클레오좀 불안정화 기작 규명
장성민2.png

Cryo Electrom Microscopy (Cryo-EM) 으로 규명한 DOT1L – 유비퀴틴 뉴클레오좀 복합체 구조 >


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< 정상적인 뉴클레오좀 (파란색, 녹색)과 비교했을 때, DNA가 풀려 사라지고 히스톤 2차 구조가 손실되는 불안정화 현상이 관찰됨 (빨강) >



1. 배경지식

   Histone tail methylation, acetylation, ubiquitination, phosphorylation 등을 비롯한 화학적 변형이 유전자의 발현과 세포 대사에 영향을 준다는 것은 널리 알려진 사실이지만, 상대적으로 효소의 접근이 어려운 histonebody site에서 일어나는 변형은 그 메커니즘에 대해 이해된 바가 적습니다. Histone H3 79 Lysine에서 일어나는 methylation 역시 그 예 중 하나로, gene transcription activation, DNA damage response, cell cycle regulation 등의 다양한 생명 활동에 직접적으로 연관되어 있지만, 유동성이 적은 nucleosome body 중앙부의 lysine에 어떻게 methylase가 접근해 methylation을 일으키는지는 알려지지 않았습니다.


DOT1L은 현재 H3 79 Lysine methylation시킨다고 알려진 거의 유일한 enzyme이며, DOT1L의 과 활성화에 의한 H3 K79 over-methylation이 백혈병의 발병, 발달에 치명적이라고 알려지며 의학적으로도 관심을 받고 있는 단백질입니다. 또한 histone H2BC-terminal 120 Lysine ubiquitinationDOT1L의 활성화에 중요하단 것이 알려지며 다른 epigenetic histone code와의 연관성이 주목 받고 있었습니다.


2. 질문

   저희는 본 연구를 통해 DOT1L과 일반적인 nucleosome, 그리고 H2B ubiquitination된 변형 nucleosome의 복합체를 구성하고 그 구조를 초저온 전자현미경 (cryo-EM) 기술을 통해 규명했습니다. 규명된 구조를 분석하여 (1) DOT1L이 어떻게 nucleosomebody site에 안정적으로 결합하는지 규명하고 (2) H2BC-terminal ubiquitination이 어떻게 DOT1L의 기능을 강화시키는지 확인하고자 했습니다.


3. 발견

   DOT1L catalytic site C-terminal hydrophobic patch ubiquitin, double arginine loop nucleosome acidic patch에 마치 닻을 내리듯 결합하고 있었습니다. 그리고 N-terminal 방향으로는 nucleosome body를 횡으로 넓게 덮으며 catalytic channel을 목표 아미노산인 H3 79 Lysine에 접근시키고 있습니다. 이것은 마치 경첩 (hinge) 구조 같은 것인데, 일반 nucleosome ubiquitinated nucleosome의 구조를 비교했을 때 ubiquitin의 결합이 DOT1L을 회전시켜 catalytic site에 더 가깝게 위치시키는 것을 확인했습니다. 흥미로웠던 것은, 구조를 분석하면서 DOT1L이 기존에 알려진 methylase 기능뿐만 아니라 nucleosome 불안정화 기능을 가진 것을 확인한 점이었습니다.


DOT1L이 결합한 nucleosome histone octamer를 감싸고 있는 DNA가 풀리며 그와 결합한 histone secondary structures들이 손실되는 등의 불안정화된 모습을 보였습니다. 실제 DNA detachment가 발생한다는 사실을 서울대학교 홍성철 교수님 연구실과의 single molecule FRET 실험을 통해 검증함으로써, DOT1L methylase로서의 catalytic activity 외에 nucleosome destabilization, 유전체 불안정화 기능을 가진다고 최초로 보고하였습니다. 이 기능은 DOT1L methylase activity와 깊게 연관된 H2B ubiquitination, H2A acidic patch interaction이 있을 때 강화된다는 것이 관찰되어, 마찬가지로 다른 histone cross-talk을 형성하고 있음을 확인하였습니다.


5. 후속

   DOT1L 연구를 해오면서 ubiquitinated nucleosome을 직접 만들 수 있는 기술을 습득했는데, 어렵게 얻은 기술인 만큼 이 유전체를 활용한 다양한 연구를 계획해보고자 합니다. DOT1L story를 확장시키는 방법에 대해서도 계속해서 고민해오고 있습니다.


6. 소감

   논문이 마무리되기까지 물심양면으로 지원해주신 송지준 교수님께 감사드립니다. 그리고 함께 연구를 수행해 온 공동 연구자 분들과, 많은 조언과 도움을 준 연구실 멤버들에게도 감사의 말씀을 드립니다.


  1. 장진호 (신경회로망 연구실, 한진희 교수)

     <그림> 전두엽-편도체 뇌신경회로는 포식자 냄새에 대한 생쥐의 본능적 공포 반응을 조절한다. 1. 배경지식 “공포 반응”은 사람과 동물이 위험한 상황에서 다치는 것을 막아주고 생존할 확률을 높여주는 유익한 생물학적 형질입니다. 예를 들어, 모퉁이를 ...
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  2. 조혜연 & 김무준 (신경회로망 연구실, 한진희 교수)

    <공포 기억 회상 시에 기억과 관련 없는 세포가 단 1%라도 활성화 되면 기억 회상 능력이 떨어진다.> 1. 배경지식 해마의 치사회는 공간에 대한 기억을 저장하는 뇌 영역이다. 치매 환자들이 치상회에 비정상적으로 높은 활동을 보인다. 옵신 단백질을 신...
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  3. 엄승민 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

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  4. 최지헌 (신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

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  5. 이용현 (바이오나노의약 연구실, 전상용 교수님)

    <항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노약물전달시스템의 항암효능 메커니즘> 1. 배경지식 종양미세환경은 암발생 및 발달, 약물 저항성, 면역억제 그리고 암전이에 있어서 중요한 역할을 하고 있음이 많은 연구결과를 통해서 밝혀지고 있습니다.. 그러한 ...
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  6. 정영석 (시스템신경과학 연구실, 정민환 교수님)

    1. 배경지식 해마는 우리 뇌의 대뇌 피질 안쪽, 내측 측두엽에 위치하는 뇌 구조로 새로운 사실을 학습하고 기억하는 데에 중요한 뇌로 알려져 있습니다. 해마가 손상이 되면 새로운 정보를 기억하지 못하게 되는 데, 실제로 치매환자들의 해마가 정상인에 비...
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  7. 민지연 (분자세포 면역학 연구실, 강석조 교수님)

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  8. 손유경(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    1. 배경지식 세포 내외의 신호 전달 체계를 조절하는 것은 세포 및 단백질의 기능을 이해하는 기초적인 연구 및 질병 치료제를 개발하는데 있어서 매우 중요한 부분을 차지하고 있습니다. 현재까지는 세포 내로 진입하는 방법에 어려움이 있기 때문에 기존의 ...
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  9. 현광범(진핵세포 전사 연구실, 김재훈 교수님)

    <Rad5의 DNA replication fork reversal 모델> 1. 배경지식 다양한 DNA lesion은 replication fork를 stall할 수 있습니다. 이러한 stalling은 genome의 instability 와 cell death를 일으킬 수 있기 때문에, stalled replication forks를 reactivation하는 ...
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  10. 김종원(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    <표적 특이적 유전자 전달 복합체의 구성 및 유전자 전달> 1. 배경지식 기존의 유전자 전달체는 바이러스성과 비바이러스성 전달체로 구분할 수 있습니다. 바이러스성 전달체는 높은 형질 발현율을 보이는 반면, 면역원성에 의한 안전성 문제를 갖고 있습니다...
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  11. 노수민(동물세포공학 실험실, 이균민 교수님)

    <GS/MSX시스템을 이용해서 바이오의약품 생산세포주를 만드는 과정> 1. 배경지식 바이오 의약품 (치료용 단백질, 재조합 단백질)을 생산하고자 할 때, 간단한 모양을 가진 단백질은 미생물이나 효모에서도 생산이 가능하지만 복잡한 형태의 단백질 의약품은 ...
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  12. 김태윤(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 사용되고 있는 대부분의 질병 치료제들은 항체에 기반하고 있습니다. 그러나 이러한 항체 기반의 치료들은 제작이 어려우며 제조비용도 매우 높습니다. 그래서 이러한 항체들을 대신할 단백질 기반의 치...
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  13. 김륜희(시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

    1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 뇌가 정상적으로 기능하기 위해선 다양한 molecular process를 통해 neuronal synapse가 잘 발달 되어야 합니다. 특히나, presynapse와 postsynapse 사이의 adhesive contact은 매우 중요한 단계이며 이 과정에 시냅스 ...
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  14. 황순규(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    그림. 트랜스포존 시퀀싱 기법을 이용한 pyruvate transporter 유전자 기능 규명 1. 배경지식 Pyruvate 은 생명체에서 탄소원으로부터 에너지를 얻는 과정인 Central carbon metabolism 에서 glycolysis 와 TCA cycle 의 중간 단계 물질로, 다양한 세포 내 대...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views5648
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  15. 문경환(신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

     <Nf2는 각 구획의 세포분열 속도를 조절하는 스위치> 1. 연구를 시작한 계기 : 신경섬유종증을 앓고 있는 환자 중 많은 수가 안과 관련 질환을 가지고 있습니다. 이번 연구는 신경섬유종증의 원인이 되는 Nf2 유전자 돌연변이가 어떤 기작으로 안과 질환을 ...
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  16. 최원영(분자종양유전학 연구실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Hippo pathway의 effector protein인 YAP과 TAZ의 활성이 직접적으로 위암을 일으킬 수 있다는 것을 동물(마우스)모델로 증명하고, 분자적으로는 YAP activation이 MYC을 upregulation 하는 기전을 통해 암이 발...
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  17. 김태묵(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Next-Generation sequencing(NGS) 기술로 인해 최근 수년간 대규모의 Sequencing 데이터가 쌓여가고 있습니다. 많은 생물학을 연구하는 연구원들께서 이미 공개된 수많은 데이터를 이용하여 연구하고자 하는 목...
    Date2018.04.23 By생명과학과 Views4683
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  18. 박세근, 정용철, 김대건(행동유전학 실험실, 김대수 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 사람과 동물은 생존을 위한 먹이나 유용한 자원을 획득하기 위해 호기심을 갖고 다양한 사물을 탐색한다. 동물이 유용한 자원 혹은 먹이를 확보하려는 것은 생존을 위한 강력한 욕구이다. 인간은 이러한 욕구를 ...
    Date2018.03.19 By생명과학과 Views4800
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  19. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요 이 논문은 제 직전 논문의 후속 연구논문입니다. 이전 논문에서 Proteasome이 fission yeast centromere에서 heterochromatin spreading을 막는 새로운 기능이 있다는 것을 밝혔고, 이번 논문에서는 이러한 prot...
    Date2018.03.13 By생명과학과 Views3113
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  20. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Proteasome은 이름에서도 알 수 있듯이 수십 개의 단백질들로 구성되어 있는 복합체로서 세포 내 단백질들을 분해하는 기능으로 잘 알려져 있습니다. 체내 전체 단백질의 1%를 혼자 담당할 정도로 매우 많은 pr...
    Date2018.03.13 By생명과학과 Views3390
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