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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 정선혜
논문 SUN-HYE JEONG, Kim, HB., Kim, MC., Lee, JM., Lee, JH., Kim, JH., Kim, JW., Park, WY., Kim, SY., Kim, JB., Choi, HS., Kim, JM., Lim, DS. Hippo-mediated suppression of IRS2/AKT signaling prevents hepatic steatosis and liver cancer. J Clin Invest. 2018;128(3):1010–1025
한줄요약 Hippo와 AKT 회로의 상호작용에 의한 지방간-간암 발병 규명



인터뷰 

 

 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요.

    Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD, 비알콜성지방간)/ Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH, 비알콜성지방간염) 이름 그대로 알코올섭취와 상관없이 생기는 지방간 또는 지방간염으로서, 비만인구 급증에 따른 NAFLD/NASH 환자에 대한 심각성이 대두되고 있고, 특히, NAFLD/NASH 간암과 ·간접적으로 연결됨에도 불구하고 이에 대한 치료제가 없는 것이 심각성을 키우고 있습니다.

 

    저희 실험실에서 연구중인 Hippo 회로는 YAP/TAZ라는 발암단백질을 억제하는 암억제 회로로서 마우스모델에서 Hippo 회로의 component 결손시 YAP/TAZ 과활성화에 의한 간암이 발생하는 것을 확인하였습니다. PTEN-AKT회로의 PTEN 유명한 암억제단백질로서 결핍이나 변이가 여러 암에서 발견되며, 나아가, 마우스모델에서 PTEN 결손되어 AKT 과활성화된 간은 지방간, 간염을 거쳐 간암에 이르는 것으로 알려져 있습니다. 이에 기반한, 논문의 물음은그렇다면, 회로가 따로 연구되고 있지만, 하나의 간세포에서 함께 역할을 하고 있지 않을까?’였고, 이에 저는 1) 회로가 하나의 간세포에서 서로 상호작용(crosstalk) , 2) 회로의 imbalance liver disease 원인이 이라는 가설을 세우고 Hippo 회로에서는 Sav1, AKT회로에서는 Pten 선택하여서 간특이적으로 (liver-specific) 유전자를 결손(Pten;Sav1 double KO, DKO)시켰습니다. 결과, 정상식이를 주었음에도 불구하고 지방간이 생후 1개월 (postnatal 1 month)만에 지방간으로 진행되고 이로부터 지방간염-간경화-간암으로 빠른 속도로 진행되는 것을 발견하였습니다. 어떻게 보면 하나의 유전자만 결손되어도 간암이 생기는데 결손 빨리 간암이 생기는 것이 당연한 것이라 생각될 수도 있지만, 간암 발병 ()단계를 보면 Sav1 결손은 지방간을 동반하지 않지만, Pten 결손에 의한 지방간이 Sav1 결손에 의해 발생이 훨씬 앞당겨진다는 데에 주안점을 둔다면 놀라운 발견이 되는 것입니다. 그것이 결국, transcriptional co-activator YAP/TAZ 의한 Insulin Receptor Substrate 2 (IRS2) 전사유도가 이루어진다는 것을 밝혀내었으며, 이때, PTEN 없는 상황에서는 증가된 IRS2 그대로 AKT과활성화를 유발하게 됩니다. 과활성된 AKT TAZ stabilization하게 만들어서 결국 회로 사이의 crosstalk 성립시키고 나아가 positive feedback 이루게 됩니다.

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     연구의 의의는 첫번째, 회로의 교차점 발견, 두번째, 지방간-간염-간경화-간암으로 진행되는 간질환 환자를 mimic하는 마우스 모델 제시, 세번째, AKT 억제제 개발을 위한 마우스 모델 제시 (근거: 전임상 단계에 있는 AKT억제제(MK-2206) 의해 DKO마우스의 지방간과 간암 발병 억제) 있습니다.

 

 

2. 연구과정에서 있었던 에피소드를 소개해 주세요.

1) 프로젝트에서 가장 중요한 novelty YAP/TAZ 의한 IRS2 조절이라 DKO에서 Irs2 결손시켜서 지방간 발병 억제 여부를 주안점을 두었습니다. 이를 위해 Irs2 f/f mice 얻고자 일본연구자에게 요청했으나 거절당했습니다. 이유인즉슨, 그들도 저희와 비슷한 연구를 하고있고 비슷한 결과를 갖고 있기 때문이라고 하더군요. 이로 인해 저는 마우스 획득도 실패하고, scoop당할 위기에도 놓였기에 불안함을 항상 안고 있었습니다. 후에도 JCI 리비전 1명의 reviewer editor 실험을 요청했기에 안타까움은 컸습니다. 하지만, 그를 극복하고자 AAV-Cas9 system 도입하여서 liver에서 Irs2 결손시켜서 다행히도 해결하였습니다.

 

2) 논문을 준비 Cell metabolism TAZ NASH 관계에 대해 논문이 나왔습니다. 현상에 대한 novelty 잃었지만 메커니즘에 대한 novelty 인정받아 JCI 무사히 게재할 있었습니다.

 

 

3. 연구를 통해 얻은 지혜를 후배들에게 들려주세요.


    저도 아직 배우는 과정이라 조언을 하기엔 부족하지만 그래도 같은 길을 걸어가는 후배들에게 조언하고자 합니다. 첫번째, 저처럼 수의사가 되고 나서 임상을 해야하나 연구를 해야하나 고민하는 후배들에게 조언을 하자면, 경험하고 도전해보라는 것입니다. 저는 동물병원, 동물원 그리고 실험실에서 경험을 해본 과학을 한다는 많이 힘든 일이지만, 항상 호기심을 갖고 창의적인 생각을 있다는 장점이 있어 길을 선택했습니다. 두번째, ‘함께·같이라는 것을 잊지 않았으면 좋겠습니다. 독립적인 연구를 하다보면 혼자만의 동굴에 빠져들때가 많은데 (물론 그런 시간들이 중요하지만) 안풀리는 문제를 안고 혼자 생각하다가도 여러 교수님들의 문을 두드리거나 또는 동료들과 자연스레 디스커션을 하다보면 상대방으로부터 또는 스스로 답을 찾는 경우가 많습니다. 다른 의미로는 competition 많은 분야에서 그러기 쉽진 않겠지만 나보다는 남을 배려하는 생활을 해서 함께 장거리 마라톤을 뛰는 친구들을 잃지 않았으면 합니다.

 

 

 

4. 나는  생명과학자가 되었는가?

사실 이름이 거론되면 항상 분위기가 좋지 않은 쪽으로 흐르는데,저는 황우석 교수님의 동물복제에 관심이 많아 수의학과에 진학을 하였고 생명공학을 시작하려고 했습니다.질병의 원인 치료에 대해 수의학과에서 배웠다면 생명과학은 질병인 발생했나? 치료를 해야하나?’라는 물음을 가질 있고, 수의학에서는 동물 개체수준에서의 원인을 파악했다면 생명과학은 세포 수준에서, 작은 세포내에서도 구획을 나누고, 나아가 눈에 보이지 않는 분자수준에서 여러가지 일들이 발생하는 것에 대해 상상의 나래를 펼쳐보일 있다는 것이 저에게 매력으로 다가왔습니다.

 

 

 

5. 다른 하고 싶은 이야기

우선, 저를 묵묵히 인도해주신 지도교수님이신 임대식교수님, 부재중이신 교수님대신 revision manuscript 수정을 도와주신 전남대 최흥식교수님, 서울대 김재범 교수님, KAIST 고규영 교수님께 감사를 드립니다. 학부 때부터 저를 연구자의 길로 안내해주신 서울대 성제경 교수님, 슬럼프에 빠질때마다 저를 위해 office 문턱을 낮춰주셔서 자유로운 discussion 허락해주신 KAIST 김세윤 교수님, 서재명 교수님, 정원일 교수님, 김하일 교수님께 감사를 드립니다.

 

사실 연구가 세상에 나오기 까지 여러 보이지 않는 손길들이 존재했습니다. 묵묵히 조직염색을 해주신 저희 실험실의 양태창 선생님, 저의 마우스 실험을 위해 도와주신 동물실 facility 관리·사육 선생님들, 깨끗한 학교를 위해 제가 일어나기 전부터 청소해주신 관리자분 여러분들의 노고덕분에 제가 이렇게 무사히 졸업을 했습니다. 정말 감사드립니다. 마지막으로, 인류를 위한다는 명목아래 무수히 희생당한 실험동물들의 미안함을 표합니다. 글을 읽어주신 여러분들께 감사의 말씀을 전합니다.







  1. 정화진, 박하람 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수)

    <Sexually dimorphic gene expression in Chd8-mutant mice> 1. 배경지식 자폐증은 1% 가량의 인류가 영향을 받는, 굉장히 큰 사회적 비용이 들어가는 정신질환입니다. 사회성 문제와 제한되고 반복적인 행동을 보이는 환자를...
    Date2018.08.21 By생명과학과 Views4273
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  2. 손준영 (생체리듬 연구실, 최준호 교수)

    <배고플 때 잠을 못 자는 이유: 아미노산 세린이 아세틸콜린 신호를 증진시켜 잠을 억제한다> 1. 배경지식 동물들은 성장과 신체의 다양한 대사 작용을 유지하기 위한 에너지와 영양소를 먹이로부터 얻으며, 굶게 되면 수면을 억제 ...
    Date2018.08.16 By생명과학과 Views3682
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  3. 허우성 (생체분자공학 연구실, 김학성 교수)

    1. 배경지식 빛을 이용한 세포의 다양한 신호전달 조절은 물리, 화학적 방법보다 비 침습적이고 빠르기 때문에 세포 기능 연구에 매우 효과적으로 활용될 수 있습니다. 그러나, 지금까지는 주로 자연에 존재하는 광 스위치 단백질에 의존하였기 때...
    Date2018.07.30 By생명과학과 Views3257
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  4. 박은애 (식물학 연구실, 최길주 교수)

    <그림. 파이토크롬의 힘: 숲 속, 키 큰 나무 아래 그늘에 비추는 잠깐의 빛으로도 키 작은 식물은 푸르러진다> 1. 배경지식 파이토크롬B는 빛을 인지하여 식물의 발아, 새싹 발달, 개화 등을 조절하는 광수용체이다. 파이토크롬B가 식물의...
    Date2018.07.26 By생명과학과 Views3523
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  5. 장진호 (신경회로망 연구실, 한진희 교수)

     <그림> 전두엽-편도체 뇌신경회로는 포식자 냄새에 대한 생쥐의 본능적 공포 반응을 조절한다. 1. 배경지식 “공포 반응”은 사람과 동물이 위험한 상황에서 다치는 것을 막아주고 생존할 확률을 높여주는 유익한 생물학적 ...
    Date2018.07.26 By생명과학과 Views3198
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  6. 조혜연 & 김무준 (신경회로망 연구실, 한진희 교수)

    <공포 기억 회상 시에 기억과 관련 없는 세포가 단 1%라도 활성화 되면 기억 회상 능력이 떨어진다.> 1. 배경지식 해마의 치사회는 공간에 대한 기억을 저장하는 뇌 영역이다. 치매 환자들이 치상회에 비정상적으로 높은 활동을 보인다. 옵신 ...
    Date2018.07.17 By생명과학과 Views2513
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  7. 엄승민 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

    <Three chamber test for social interaction> 1. 배경지식 뇌의 신경 세포망에서 시냅스는 없어서는 안 될 핵심 요소이자 신경 세포들 사이에서의 중요한 소통을 담당하고 있습니다. 이러한 시냅스는 수많은 유전자들로 구성 되...
    Date2018.07.17 By생명과학과 Views3117
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  8. 최지헌 (신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

    <그림. 망막 전구세포에서의 mTORC1 과활성이 세포주기 진행 및 신경세포 발생을 촉진하다.> 1. 배경지식 척추동물의 신경계는 발생과정에서 신경전구세포 (neural progenitor cell)가 분열(proliferation)을 반복하며 점차 신경세포...
    Date2018.07.10 By생명과학과 Views2830
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  9. 이용현 (바이오나노의약 연구실, 전상용 교수님)

    <항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노약물전달시스템의 항암효능 메커니즘> 1. 배경지식 종양미세환경은 암발생 및 발달, 약물 저항성, 면역억제 그리고 암전이에 있어서 중요한 역할을 하고 있음이 많은 연구결과를 통해...
    Date2018.07.04 By생명과학과 Views4356
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  10. 정영석 (시스템신경과학 연구실, 정민환 교수님)

    1. 배경지식 해마는 우리 뇌의 대뇌 피질 안쪽, 내측 측두엽에 위치하는 뇌 구조로 새로운 사실을 학습하고 기억하는 데에 중요한 뇌로 알려져 있습니다. 해마가 손상이 되면 새로운 정보를 기억하지 못하게 되는 데, 실제로 치매환자들의 ...
    Date2018.07.04 By생명과학과 Views2701
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  11. 민지연 (분자세포 면역학 연구실, 강석조 교수님)

    <그림. 염증반응에 의한 두 종류의 CD64+ 염증성 수지상 세포의 분화 및 역할> 1. 배경지식 림프절(lymph node)은 항원 등의 외부 침입에 대응하는 면역 반응을 조절하는 매우 중요한 조직입니다\. 이 림프절 내에 존재하는 면역 세포들의 시...
    Date2018.07.04 By생명과학과 Views3613
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  12. 손유경(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    1. 배경지식 세포 내외의 신호 전달 체계를 조절하는 것은 세포 및 단백질의 기능을 이해하는 기초적인 연구 및 질병 치료제를 개발하는데 있어서 매우 중요한 부분을 차지하고 있습니다. 현재까지는 세포 내로 진입하는 방법에 어려움이 있기 때문...
    Date2018.05.21 By생명과학과 Views3186
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  13. 현광범(진핵세포 전사 연구실, 김재훈 교수님)

    <Rad5의 DNA replication fork reversal 모델> 1. 배경지식 다양한 DNA lesion은 replication fork를 stall할 수 있습니다. 이러한 stalling은 genome의 instability 와 cell death를 일으킬 수 있기 때문에, stalled replica...
    Date2018.05.14 By생명과학과 Views4337
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  14. 김종원(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    <표적 특이적 유전자 전달 복합체의 구성 및 유전자 전달> 1. 배경지식 기존의 유전자 전달체는 바이러스성과 비바이러스성 전달체로 구분할 수 있습니다. 바이러스성 전달체는 높은 형질 발현율을 보이는 반면, 면역...
    Date2018.05.14 By생명과학과 Views3201
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  15. 노수민(동물세포공학 실험실, 이균민 교수님)

    <GS/MSX시스템을 이용해서 바이오의약품 생산세포주를 만드는 과정> 1. 배경지식 바이오 의약품 (치료용 단백질, 재조합 단백질)을 생산하고자 할 때, 간단한 모양을 가진 단백질은 미생물이나 효모에서도 생산이 가능하지만 복잡한 형태...
    Date2018.05.09 By생명과학과 Views9039
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  16. 김태윤(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 사용되고 있는 대부분의 질병 치료제들은 항체에 기반하고 있습니다. 그러나 이러한 항체 기반의 치료들은 제작이 어려우며 제조비용도 매우 높습니다. 그래서 이러한 항체들을 대신할...
    Date2018.05.09 By생명과학과 Views4694
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  17. 김륜희(시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

    1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 뇌가 정상적으로 기능하기 위해선 다양한 molecular process를 통해 neuronal synapse가 잘 발달 되어야 합니다. 특히나, presynapse와 postsynapse 사이의 adhesive contact은 매우 중요한 단계이며 이 ...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views3753
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  18. 황순규(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    그림. 트랜스포존 시퀀싱 기법을 이용한 pyruvate transporter 유전자 기능 규명 1. 배경지식 Pyruvate 은 생명체에서 탄소원으로부터 에너지를 얻는 과정인 Central carbon metabolism 에서 glycolysis ...
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  19. 문경환(신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

     <Nf2는 각 구획의 세포분열 속도를 조절하는 스위치> 1. 연구를 시작한 계기 : 신경섬유종증을 앓고 있는 환자 중 많은 수가 안과 관련 질환을 가지고 있습니다. 이번 연구는 신경섬유종증의 원인이 되는 Nf2 유전자 돌연변이가 어떤 기작으...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views3282
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  20. 최원영(분자종양유전학 연구실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Hippo pathway의 effector protein인 YAP과 TAZ의 활성이 직접적으로 위암을 일으킬 수 있다는 것을 동물(마우스)모델로 증명하고, 분자적으로는 YAP activation이 MYC을 upregulation 하는 기전...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views2864
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