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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 이윤정
논문 Yoonjung Lee, Eojin Yoon, Saehyun Cho, Sigrun Schmähling, Jürg Müller, and Ji-Joon Song (2019) Structural Basis of MRG15-Mediated Activation of the ASH1L Histone Methyltransferase by Releasing an Autoinhibitory Loop. Structure, Published February 2019. https://doi.org/10.1016/j.str.2019.01.016
한줄요약 ASH1L-MRG15 복합체의 구조규명을 통해 MRG15에 의한 후성 유전 단백질 ASH1L의 활성 조절 기작 제시
이윤정.2.jpg

<그림. MRG15 binding to ASH1L releases the autoinhibitory loop, and activates ASH1L histone methyltransferase activity>


1. 배경지식

     DNA 히스톤 H2A, H2B, H3, H4 각각 쌍씩 8개로 결합해 이루어진 octamer 감겨, 크로마틴의 가장 기본 단위인

nucleosome 이룹니다. 히스톤 단백질의 N-말단 꼬리에는 methylation, acetylation, ubiquitination 다양한 종류의 변형이

일어나게 되고, 그에 따라 유전자 발현이 조절 되게 됩니다.  ASH1L Ash1 포유류 동족체 (mammalian homolog)로서,

히스톤 H3 K36 메틸 전이 효소 (Methyltransferase) 입니다. ASH1L 의해 생성된 H3K36me2 포유류와 초파리에서 유전자 전사를 촉진시킨다고 알려진 바가 있습니다. 2011년도에 ASH1L catalytic domain 구조 규명을 통해, ASH1L 기질 결합 포켓 (substrate binding pocket) 자동 억제 루프(Auto-inhibitory loop) 의해 가려짐에 따라, 제한적인 메틸 전이 효소 활성(Methyltransferase activity) 보인다는 것이 밝혀졌습니다 (An et al., 2011). 그리고, 발표된 연구결과에서 ASH1L MRG15 Caf1(p55) 복합체를 이룬다는 것이 알려졌고, MRG15 ASH1L 결합함에 따라 ASH1L 메틸 전이 효소 활성이 증가하는 것이 밝혀졌습니다 (Schhling et al., 2018, Huang et al., 2017). 이에 따라, MRG15 결합에 의해 ASH1L 활성이 촉진되는 자세한 기작을 알아보기 위해, 구조생화학적 접근으로 ASH1L-MRG15복합체에 대해 연구하게 되었습니다.


2. 질문

    MRG15 결합이 어떻게 후성 유전 단백질 ASH1L 활성을 촉진 시키는가?


3. 발견

    ASH1L-MRG15 복합체를 발현, 정제, 결정화 시켜 구조를 규명함에 따라서 ASH1L MRG15 서로 상호작용 하는 그림을 더 잘 이해할 있게 되었습니다. 우선, 규명된 구조가ASH1L MRG15 결합이 conserved FxLP motif 통해 이루어진다고 발표된 이전의 연구결과(Schhling et al., 2018) 상응하는 것을 확인했습니다. ASH1L 경우, motif 아미노산 F-Q-L-P 이루어져 있는데, 부분과 MRG15 C-말단에 존재하는 MRG domain 긴밀하게 상호작용하는 것을 관찰할 있었습니다. FQLP 중요성을 시험해 보기 위해, F (Phenylalanine) L (Leucine) 돌연변이 단백질로 각각 정제된 ASH1L 단백질과 wildtype MRG15 단백질의 Pull-down 실험을 진행한 결과, 돌연변이가 상호작용을 감소시키는 것으로 확증되었습니다. 뿐만 아니라, 외에 ASH1L MRG15 상호작용 하는 데에 주요역할을 것으로 보이는 아미노산을 (R265, R269 of MRG15) 추려서 똑같은 방법으로 실험을 진행하였고, 이들 역시 상호작용을 저해하는 것으로 확인되었습니다. 또한, 흥미로운 것은 얻게 종류의 구조에서 모두 ASH1L auto-inhibitory loop 존재하던 post-SET 도메인 부분이 상당히 disorder 되어있었다는 점입니다. 비록, 아쉽게도 resolution 제한으로 부분의 명확한 구조는 얻지 못했지만, MRG15 결합에 의해 auto-inhibitory loop 변화가 일어나며, 이로써 ASH1L 활성이 조절된다는 것으로 결론지을 있었습니다.


4. 후속

   앞서 언급했듯이, ASH1L 복합체를 이룬다고 알려진 단백질은 MRG15외에도 Caf1(p55) 있고, 복합체 내에서 p55 역할은 정확히 알려진 바가 아직 없기에, 이에 대한 후속 연구가 진행 중에 있습니다. 또한, 이번 논문에는 싣지 못했지만, 여러 실험을 통해서 nucleosome 달린 extra DNA 길이에 따라 ASH1L-MRG15 활성이 변하는 것을 관찰하였고, nucleosomal environment 차원의 ASH1L-MRG15활성을 위한 요건이 존재할 것으로 생각됩니다. 그리고, histone methyltransferase assay 실험을 통해서, ASH1L Chromodomain 포함한 full-length MRG15(a.a. 1-323) 복합체를 이루었을때, MRG domain(a.a.151-323) 포함한 MRG15보다 많은 활성을 보이는 것으로 관찰되었습니다. 이에 따라, ASH1L-MRG15복합체의 활성에 대한 MRG15 Chromodomain 역할이 무엇인지도 알아볼 있을 것으로 기대됩니다.


5. 소감

   2018 참석했던 학회에서 동일한 구조로 연구를 진행하고 있는 그룹에 대한 소식을 듣고, 그룹과 논의 , 예정보다 급하게 논문을 마무리 짓게 되었습니다. 그간 프로젝트에 대해 그리고 있던 그림이 바뀌고, 계획되어 있던 실험들이 갑자기 들이닥친 deadline 맞춰 없어지거나 뒤로 미뤄져야 하는 상황에 시점에 가지고 있던 데이터로 어떻게 의미 있는 스토리를 만들 있을까 고민하는 과정이 쉽지 않았습니다. 연구가 진행됨에 따라서, 기존에 있던 가설들이 바뀔 있고 이에 침착하게 대응하며 열린 마음으로 연구에 임해야 함을 배우게 되었습니다.


6. 기타

   물심양면으로 연구지도를 해주신 송지준 교수님, 그리고 많은 면에서 도움을 아끼지 않은 실험실 동료들에게 감사의 말씀을 드립니다.









  1. 정지혜(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 단감의 경우 실제로 수확 후, 2주 후부터 연화가(물러짐) 진행되어 1달이 지나면 대부분의 단감이 연화되어 먹을 수 없습니다. 이렇듯 단감이 상품성을 가질 수 있는 기간은 한정적 임에도 불구하고, 단감을 재...
    Date2018.01.08 By생명과학과 Views2945
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  2. 유다영(동물세포공학 연구실, 이균민 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 mammalian 세포에서 생산되는 단백질 의약품의 70%는 Chinese hamster ovary (CHO) 세포를 이용합니다. Glutamine synthetase (GS) / Methionine sulfoximine (MSX) 시스템은 CHO 세포에서 단백질 생산을 ...
    Date2018.01.29 By생명과학과 Views8521
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  3. 신정환(시스템신경과학 연구실, 정민환 교수님)

      ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 기저핵은 신경계에서 대표적으로 강화학습과 수의적인 운동에 중요한 부위로 알려져 있습니다. 강화학습이란 예측한 기대치 (Expected value)와 실제 결과 (Outcome)의 차이 (Reward prediction err...
    Date2018.01.29 By생명과학과 Views5910
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  4. 송요셉(시스템 및 합성 생물학 연구실, 조병관 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 화석연료는 에너지 연료로만 사용되는 것이 아니고, 정유시 발생하는 석유화학제품도 제약, 섬유 산업 등 다양한 분야에서 활용되고 있습니다. 화석연료 고갈 문제 및 사용시 발생하는 환경문제를 해결하기 ...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views3109
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  5. 변현종(카이스트 부설 한국과학영재학교 미생물공학실, 안정훈 교수님) - 카이스트 생명과학과 학부생

     ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 타입 I 분비 시스템(T1SS) 중 “폴리펩타이드를 수송하는 ABC 수송체”들의 단백질 분비 특성에 관해 연구한 논문입니다. 우리는 Pseudomonas fluorescens 박테리아가 보유한 ABC 수송체인 “TliDEF계”를 모델 시...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views3200
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  6. 이민지(바이오이미징/광유전학 실험실, 허원도 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 세포는 외부 환경으로부터 오는 변화를 수용체를 통해서 인식하고, 그 신호를 세포 내부로 전달하는데, 이를 통해서 세포 내에서 여러 기능들이 조절됩니다. 이러한 수용체 중 TGF-β receptor는 TGF-β와 결합하...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views4045
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  7. 정선혜(세포분열분화발생 실험실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD, 비알콜성지방간)/ Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH, 비알콜성지방간염)은 이름 그대로 알코올섭취와 상관없이 생기는 지방간 또는 지방간염으로서, 비만인구 ...
    Date2018.03.05 By생명과학과 Views8106
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  8. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Proteasome은 이름에서도 알 수 있듯이 수십 개의 단백질들로 구성되어 있는 복합체로서 세포 내 단백질들을 분해하는 기능으로 잘 알려져 있습니다. 체내 전체 단백질의 1%를 혼자 담당할 정도로 매우 많은 pr...
    Date2018.03.13 By생명과학과 Views3390
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  9. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요 이 논문은 제 직전 논문의 후속 연구논문입니다. 이전 논문에서 Proteasome이 fission yeast centromere에서 heterochromatin spreading을 막는 새로운 기능이 있다는 것을 밝혔고, 이번 논문에서는 이러한 prot...
    Date2018.03.13 By생명과학과 Views3113
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  10. 박세근, 정용철, 김대건(행동유전학 실험실, 김대수 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 사람과 동물은 생존을 위한 먹이나 유용한 자원을 획득하기 위해 호기심을 갖고 다양한 사물을 탐색한다. 동물이 유용한 자원 혹은 먹이를 확보하려는 것은 생존을 위한 강력한 욕구이다. 인간은 이러한 욕구를 ...
    Date2018.03.19 By생명과학과 Views4800
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  11. 김태묵(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Next-Generation sequencing(NGS) 기술로 인해 최근 수년간 대규모의 Sequencing 데이터가 쌓여가고 있습니다. 많은 생물학을 연구하는 연구원들께서 이미 공개된 수많은 데이터를 이용하여 연구하고자 하는 목...
    Date2018.04.23 By생명과학과 Views4683
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  12. 최원영(분자종양유전학 연구실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Hippo pathway의 effector protein인 YAP과 TAZ의 활성이 직접적으로 위암을 일으킬 수 있다는 것을 동물(마우스)모델로 증명하고, 분자적으로는 YAP activation이 MYC을 upregulation 하는 기전을 통해 암이 발...
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  13. 문경환(신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

     <Nf2는 각 구획의 세포분열 속도를 조절하는 스위치> 1. 연구를 시작한 계기 : 신경섬유종증을 앓고 있는 환자 중 많은 수가 안과 관련 질환을 가지고 있습니다. 이번 연구는 신경섬유종증의 원인이 되는 Nf2 유전자 돌연변이가 어떤 기작으로 안과 질환을 ...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views3789
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  14. 황순규(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    그림. 트랜스포존 시퀀싱 기법을 이용한 pyruvate transporter 유전자 기능 규명 1. 배경지식 Pyruvate 은 생명체에서 탄소원으로부터 에너지를 얻는 과정인 Central carbon metabolism 에서 glycolysis 와 TCA cycle 의 중간 단계 물질로, 다양한 세포 내 대...
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  15. 김륜희(시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

    1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 뇌가 정상적으로 기능하기 위해선 다양한 molecular process를 통해 neuronal synapse가 잘 발달 되어야 합니다. 특히나, presynapse와 postsynapse 사이의 adhesive contact은 매우 중요한 단계이며 이 과정에 시냅스 ...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views4412
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  16. 김태윤(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 사용되고 있는 대부분의 질병 치료제들은 항체에 기반하고 있습니다. 그러나 이러한 항체 기반의 치료들은 제작이 어려우며 제조비용도 매우 높습니다. 그래서 이러한 항체들을 대신할 단백질 기반의 치...
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  17. 노수민(동물세포공학 실험실, 이균민 교수님)

    <GS/MSX시스템을 이용해서 바이오의약품 생산세포주를 만드는 과정> 1. 배경지식 바이오 의약품 (치료용 단백질, 재조합 단백질)을 생산하고자 할 때, 간단한 모양을 가진 단백질은 미생물이나 효모에서도 생산이 가능하지만 복잡한 형태의 단백질 의약품은 ...
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  18. 김종원(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    <표적 특이적 유전자 전달 복합체의 구성 및 유전자 전달> 1. 배경지식 기존의 유전자 전달체는 바이러스성과 비바이러스성 전달체로 구분할 수 있습니다. 바이러스성 전달체는 높은 형질 발현율을 보이는 반면, 면역원성에 의한 안전성 문제를 갖고 있습니다...
    Date2018.05.14 By생명과학과 Views3798
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  19. 현광범(진핵세포 전사 연구실, 김재훈 교수님)

    <Rad5의 DNA replication fork reversal 모델> 1. 배경지식 다양한 DNA lesion은 replication fork를 stall할 수 있습니다. 이러한 stalling은 genome의 instability 와 cell death를 일으킬 수 있기 때문에, stalled replication forks를 reactivation하는 ...
    Date2018.05.14 By생명과학과 Views5220
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  20. 손유경(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    1. 배경지식 세포 내외의 신호 전달 체계를 조절하는 것은 세포 및 단백질의 기능을 이해하는 기초적인 연구 및 질병 치료제를 개발하는데 있어서 매우 중요한 부분을 차지하고 있습니다. 현재까지는 세포 내로 진입하는 방법에 어려움이 있기 때문에 기존의 ...
    Date2018.05.21 By생명과학과 Views3757
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