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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 이용현
논문 Yonghyun Lee, Soyoung Lee, and Sangyong Jon. (2018) Biotinylated Bilirubin Nanoparticles as a Tumor Microenvironment-Responsive Drug Delivery System for Targeted Cancer Therapy. Advanced Science, 5(6): 1-8
한줄요약 바이오틴 리셉터가 과발현된 암에서 표적지향, 암조직미세환경 활성산소 반응성 바이오틴-빌리루빈 나노약물전달시스템이 독성없이 우수한 항암효능을 나타내었다.
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<항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노약물전달시스템의 항암효능 메커니즘>



1. 배경지식

   종양미세환경은 암발생 발달, 약물 저항성, 면역억제 그리고 암전이에 있어서 중요한 역할을 하고 있음이 많은 연구결과를 통해서 밝혀지고 있습니다.. 그러한 종양 미세환경은 정상조직과 구별되는 독특한 특성들을 가지고 있는데, 미세산성환경, 높은수준의 산화적스트레스, 종양미세환경에서 과발현된 효소들이 그러한 특성들입니다. 이러한 종양 미세환경의 특징들을 특이적으로 표적하여 약물을 효과적으로 방출하여, 약물을 보다 암조직 깊숙히 전달시킬 있는 다양한 약물전달시스템이 개발이 되고 있는데, 최근 활성산소민감성 약물전달시스템이 각광을 받고 있습니다. 그러나, 거의 모든 활성산소민감성 약물전달시스템은 인위적으로 합성된 인공소재기반이며 느린 활성산소 반응속도를 보여주고 있습니다. 그러므로, 빠른 활성산소 반응속도를 보여주는 생체적합성 생분해성 약물전달체의 개발이 필요했습니다. 나아가, 그러한 약물전달체가 상기한 빠른 활성산소 반응속도와 더불어, 자체적인 항암효능을 갖는다면 치료효능을 극대화할 있을것으로 기대했습니다.


이를 위해 저희가 주목한 나노소재의 주재료가 빌리루빈이라는 황달의 주요 원인물질입니다. 저는 선행연구로 빌리루빈나노입자의 다양한 특징 (항염증, 항암, -활성산소 민감성) 규명하였습니다. (Angewantde chemie. 2016 Jun 20;55(26):7460-3., Angewandte chemie. 2016 Aug 26;55(36):10676-80.) 그리고 기존의 논문에서 항암치료를 위해서 빛민감성특징을 활용하여 향상된 항암효능을 보여주었습니다. 그러나, 제한된 레이져 투과도때문에, 그러한 빛민감성특징을 활용하는 것은 신체 내부에 존재하는 대부분의 암을 치료하기 위한 좋은 선택이 아니며, 나노입자크기에 기인한 투과 체류증진 (EPR: Enhanced Permeability and Retention Effects) 효과* 의한 수동표적지향성만으로는 암조직표적지향성에 있어서 한계점을 갖습니다.


* 투과 체류증진(EPR: Enhanced Permeability and Retention Effects) 효과 :  나노사이즈를 갖는 나노입자가 암조직의 비정상적인 모세혈관을 선택적으로 투과하며, 동시에 퇴화된 림프관으로의 효과적인 배설이 이루어지지 못하여 암조직에 축적되는 현상.


2. 질문

   논문에서는 그러한 항암치료를 위한 종양미세환경 약물전달시스템개발에서 나타나는 한계점과 기존의 빌리루빈나노입자의 한계점을 극복하기 위한, 신개념 암치료용 종양미세환경 활성산소 반응성, 암조직 표적지향형 빌리루빈 기반 약물전달시스템을 개발하였습니다. 향상된 능동암표적지향성을 위하여 바이오틴을 양친매성물질인PEG-Bilirubin으로 구성된  빌리루빈나노입자의 표면에 축합을 하였습니다. (바이오틴-빌리루빈 나노입자) 그리고 바이오틴트랜스포터가 과발현되고 종양미세환경에서 높은 수준의 활성산소가 존재하는 암모델을 활용을 하여, 항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노입자가 1) 향상된 표적지향능을 보여주는지, 2) 빠른 활성산소에 반응하여 약물을 효과적으로 암조직깊숙히 방출및 전달시킬수 있는지, 그리고 3) 이러한 특성들로 인하여 향상된 항암효능을 보여주는지가 중요한 질문들이였습니다.


3. 발견

   수행되어진 다양한 In vitro 그리고 In vivo실험들에서, 항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노입자가 바이오틴트랜스포터가 과발현된 암조직 특이적으로 향상된 표적지향능을 보여주었습니다. 나아가, 바이오틴-빌리루빈 나노입자는 굉장히 빠른 활성산소 반응성을 가졌습니다. 중요하게도, 이러한 특성들에 기인하여, 항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노입자는 보다 뛰어난 항암효능을 보여주었습니다. 흥미롭게도, 항암제가 로딩되지 않은 바이오틴-빌리루빈 나노전달체 자체도 항암효능을 나타냈는데, 약물전달체의 항암효능또한 약물전달시스템의 항암효능에 기여하는 것으로 나타났습니다.


4. 후속

   앞으로 이러한 빌리루빈나노입자의 다양하고 흥미로운 특징들을 활용하여 보다 흥미롭고 발전된 약물전달시스템이 개발될것으로 기대하고 있습니다.


5. 소감

   이런자리에 제연구를 소개하게 되어 영광입니다.


6. 기타  

   이 연구를 수행하고, 논문을 작성하는데 있어서 물심양면으로 지도해주신 전상용 교수님께 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.




  1. 정지혜(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 단감의 경우 실제로 수확 후, 2주 후부터 연화가(물러짐) 진행되어 1달이 지나면 대부분의 단감이 연화되어 먹을 수 없습니다. 이렇듯 단감이 상품성을 가질 수 있는 기간은 한정적 임에도 불구하고, 단감을 재...
    Date2018.01.08 By생명과학과 Views2945
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  2. 유다영(동물세포공학 연구실, 이균민 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 mammalian 세포에서 생산되는 단백질 의약품의 70%는 Chinese hamster ovary (CHO) 세포를 이용합니다. Glutamine synthetase (GS) / Methionine sulfoximine (MSX) 시스템은 CHO 세포에서 단백질 생산을 ...
    Date2018.01.29 By생명과학과 Views8521
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  3. 신정환(시스템신경과학 연구실, 정민환 교수님)

      ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 기저핵은 신경계에서 대표적으로 강화학습과 수의적인 운동에 중요한 부위로 알려져 있습니다. 강화학습이란 예측한 기대치 (Expected value)와 실제 결과 (Outcome)의 차이 (Reward prediction err...
    Date2018.01.29 By생명과학과 Views5910
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  4. 송요셉(시스템 및 합성 생물학 연구실, 조병관 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 화석연료는 에너지 연료로만 사용되는 것이 아니고, 정유시 발생하는 석유화학제품도 제약, 섬유 산업 등 다양한 분야에서 활용되고 있습니다. 화석연료 고갈 문제 및 사용시 발생하는 환경문제를 해결하기 ...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views3109
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  5. 변현종(카이스트 부설 한국과학영재학교 미생물공학실, 안정훈 교수님) - 카이스트 생명과학과 학부생

     ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 타입 I 분비 시스템(T1SS) 중 “폴리펩타이드를 수송하는 ABC 수송체”들의 단백질 분비 특성에 관해 연구한 논문입니다. 우리는 Pseudomonas fluorescens 박테리아가 보유한 ABC 수송체인 “TliDEF계”를 모델 시...
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  6. 이민지(바이오이미징/광유전학 실험실, 허원도 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 세포는 외부 환경으로부터 오는 변화를 수용체를 통해서 인식하고, 그 신호를 세포 내부로 전달하는데, 이를 통해서 세포 내에서 여러 기능들이 조절됩니다. 이러한 수용체 중 TGF-β receptor는 TGF-β와 결합하...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views4045
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  7. 정선혜(세포분열분화발생 실험실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD, 비알콜성지방간)/ Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH, 비알콜성지방간염)은 이름 그대로 알코올섭취와 상관없이 생기는 지방간 또는 지방간염으로서, 비만인구 ...
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  8. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Proteasome은 이름에서도 알 수 있듯이 수십 개의 단백질들로 구성되어 있는 복합체로서 세포 내 단백질들을 분해하는 기능으로 잘 알려져 있습니다. 체내 전체 단백질의 1%를 혼자 담당할 정도로 매우 많은 pr...
    Date2018.03.13 By생명과학과 Views3390
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  9. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요 이 논문은 제 직전 논문의 후속 연구논문입니다. 이전 논문에서 Proteasome이 fission yeast centromere에서 heterochromatin spreading을 막는 새로운 기능이 있다는 것을 밝혔고, 이번 논문에서는 이러한 prot...
    Date2018.03.13 By생명과학과 Views3113
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  10. 박세근, 정용철, 김대건(행동유전학 실험실, 김대수 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 사람과 동물은 생존을 위한 먹이나 유용한 자원을 획득하기 위해 호기심을 갖고 다양한 사물을 탐색한다. 동물이 유용한 자원 혹은 먹이를 확보하려는 것은 생존을 위한 강력한 욕구이다. 인간은 이러한 욕구를 ...
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  11. 김태묵(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Next-Generation sequencing(NGS) 기술로 인해 최근 수년간 대규모의 Sequencing 데이터가 쌓여가고 있습니다. 많은 생물학을 연구하는 연구원들께서 이미 공개된 수많은 데이터를 이용하여 연구하고자 하는 목...
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  12. 최원영(분자종양유전학 연구실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Hippo pathway의 effector protein인 YAP과 TAZ의 활성이 직접적으로 위암을 일으킬 수 있다는 것을 동물(마우스)모델로 증명하고, 분자적으로는 YAP activation이 MYC을 upregulation 하는 기전을 통해 암이 발...
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     <Nf2는 각 구획의 세포분열 속도를 조절하는 스위치> 1. 연구를 시작한 계기 : 신경섬유종증을 앓고 있는 환자 중 많은 수가 안과 관련 질환을 가지고 있습니다. 이번 연구는 신경섬유종증의 원인이 되는 Nf2 유전자 돌연변이가 어떤 기작으로 안과 질환을 ...
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    그림. 트랜스포존 시퀀싱 기법을 이용한 pyruvate transporter 유전자 기능 규명 1. 배경지식 Pyruvate 은 생명체에서 탄소원으로부터 에너지를 얻는 과정인 Central carbon metabolism 에서 glycolysis 와 TCA cycle 의 중간 단계 물질로, 다양한 세포 내 대...
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  15. 김륜희(시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

    1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 뇌가 정상적으로 기능하기 위해선 다양한 molecular process를 통해 neuronal synapse가 잘 발달 되어야 합니다. 특히나, presynapse와 postsynapse 사이의 adhesive contact은 매우 중요한 단계이며 이 과정에 시냅스 ...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views4412
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  16. 김태윤(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 사용되고 있는 대부분의 질병 치료제들은 항체에 기반하고 있습니다. 그러나 이러한 항체 기반의 치료들은 제작이 어려우며 제조비용도 매우 높습니다. 그래서 이러한 항체들을 대신할 단백질 기반의 치...
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  17. 노수민(동물세포공학 실험실, 이균민 교수님)

    <GS/MSX시스템을 이용해서 바이오의약품 생산세포주를 만드는 과정> 1. 배경지식 바이오 의약품 (치료용 단백질, 재조합 단백질)을 생산하고자 할 때, 간단한 모양을 가진 단백질은 미생물이나 효모에서도 생산이 가능하지만 복잡한 형태의 단백질 의약품은 ...
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    <표적 특이적 유전자 전달 복합체의 구성 및 유전자 전달> 1. 배경지식 기존의 유전자 전달체는 바이러스성과 비바이러스성 전달체로 구분할 수 있습니다. 바이러스성 전달체는 높은 형질 발현율을 보이는 반면, 면역원성에 의한 안전성 문제를 갖고 있습니다...
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    <Rad5의 DNA replication fork reversal 모델> 1. 배경지식 다양한 DNA lesion은 replication fork를 stall할 수 있습니다. 이러한 stalling은 genome의 instability 와 cell death를 일으킬 수 있기 때문에, stalled replication forks를 reactivation하는 ...
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  20. 손유경(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    1. 배경지식 세포 내외의 신호 전달 체계를 조절하는 것은 세포 및 단백질의 기능을 이해하는 기초적인 연구 및 질병 치료제를 개발하는데 있어서 매우 중요한 부분을 차지하고 있습니다. 현재까지는 세포 내로 진입하는 방법에 어려움이 있기 때문에 기존의 ...
    Date2018.05.21 By생명과학과 Views3757
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