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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 문경환
논문 Kyeong Hwan Moon, Hyoung-Tai Kim, Dahye Lee, Mahesh B. Rao, Edward M. Levine, Dae-Sik Lim, Jin Woo Kim3 (2018).Differential Expression of NF2 in Neuroepithelial Compartments Is Necessary for Mammalian Eye Development. Dev. Cell 44, 13-28 e13.
한줄요약 눈의 부분별 성장속도 조절 원리 규명 - Nf2 종양억제유전자의 새로운 기능 발견


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 <Nf2는 각 구획의 세포분열 속도를 조절하는 스위치>




1. 연구를 시작한 계기  : 신경섬유종증을 앓고 있는 환자 많은 수가 안과 관련 질환을 가지고 있습니다. 이번 연구는 신경섬유종증의 원인이 되는 Nf2 유전자 돌연변이가 어떤 기작으로 안과 질환을 일으키는지 알아보는 과정에서 시작되었습니다.



2. 연구 전개 과정에 대한 소개 : Nf2 환자의 안과 질환 상태를 모사하기 위해 Nf2 유전자가 눈에서만 특이적으로 제거된 유전자 변형 생쥐를 제작하여 연구를 진행했습니다. 생쥐 모델을 통한 연구 처음 새웠던 가설과는 다르게 Nf2 유전자가 손실된 생쥐 모델에서 보이는 안과 질환들이 대부분 배아의 발달시기에서 발생한 기형이란 점을 발견했습니다. 그리고 사실을 기반으로 Nf2 눈의 발달에서 어떤 역할을 하는지 연구하기 시작했습니다.


포유동물의 눈에서 신경상피세포 유래 조직은 크게 망막-망막색소상피세포-섬모체 3가지 구획으로 나뉘는데, 구획은 각기 다른 구조와 세포 분열 정도를 갖는 것으로 알려져 있습니다. 뿐만 아니라 뇌나 다른 외배엽 유래 기관의 발달 과정에서도 같은 세포층에서 유래했는데 구획이 다른 정도의 세포 분열 정도를 가지는 현상이 공통적으로 나타나는데, 기작은 여전히 의문으로 남아있었습니다. 따라서, Nf2 제거 생쥐 눈을 모델로 발달생물학의 미제를 해결해 보자는 쪽으로 방향을 선회하였습니다.


연구를 통해 Nf2 유전자 제거 이후 상대적으로 세포 분열이 낮게 유지되던 망막색소상피층과 섬모체 영역에서 세포 분열이 크게 증가하는 것을 발견했고, 나아가 구획을 특성을 결정하는 중요 전사 인자들이 해당 구획에 알맞은 세포 분열 정도를 갖도록 Nf2 유전자의 발현을 조율한다는 사실 또한 발견했습니다. 이를 통해 Nf2 구획의 세포 분열정도를 다르게 조절하는데 중심적인 기작이란 사실을 밝혀냈습니다.



3. 발견: 신체기관의 형성과 성장 과정은 3차원적 공간에서 특징적인 세포의 배열을 통해 이루어집니다. 동안 기관 발달 연구는 기존 세포군들의 재배열 기작이나, 특정 세포군의 특징을 규정하는 유전자 발굴에 집중한 것이 주를 이루었습니다. 하지만, 간과한 것은 기관을 구성하는 다양한 세포군들이 다른 속도로 성장을 한다는 것입니다. 이러한 세포군들 사이의 성장 속도의 차이가 결국, 기관의 모양을 결정하는 주요 기작이라고 있습니다.


연구를 통해 안구 신경외배엽이라는 연속적 세포층에서 어떻게 구획이 나누어지고 구획마나 고유한 세포 분열 정도를 가지게 되는지를 증명함으로써 기관의 발달은 구역별 상이한 성장을 동반해야 한다는 것을 제시한데 중요한 의의가 있습니다.


 

4. 후속:  이번 연구를 통해 Nf2   상피세포 조직에서 세포 분열 정도를 결정하는데 있어 최종 스위치와 같은 역할을 가능성을 제시한데 의미가 있습니다. Nf2 다양한 신체기관에서 활성이 나타낸다는 점을 고려했을 , 안구 뿐만 아니라 다양한 신체기관의 왜소증/비대증 기형에 있어 역할을 가능성이 있습니다. 따라서, 다른 신체 기관에도 Nf2 구역 성장 속도 조절의 스위치 역할을 하는지를 검증할 예정입니다. 또한, 연구에서 이용한 Nf2 유전자 변이에 의한 Nf2 상실뿐만 아니라 Nf2 단백질 기능을 조절하는 다양한 세포 외부 인자들의 역할을 추가로 검증하여 안구 발달과 관련된 세포 ,외부 환경을 추가로 발굴할 예정입니다.


  1. 정창욱, 하승민 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

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