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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 신정환
논문 Jung Hwan Shin*, Dohoung Kim and Min Whan Jung (2018). "Differential coding of reward and movement information in the dorsomedial striatal direct and indirect pathways." Nature Communications 9(1): 404.
한줄요약 기저핵의 직접회로와 간접회로의 강화학습과 운동정보 부호화를 규명하다


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▷인터뷰


 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요.

  기저핵은 신경계에서 대표적으로 강화학습과 수의적인 운동에 중요한 부위로 알려져 있습니다. 강화학습이란 예측한 기대치 (Expected value)와 실제 결과 (Outcome)의 차이 (Reward prediction error)에 따라 자신의 행동을 강화 (positive reinforce)할 것인지 아님 피할 것인지 (negative reinforce)를 결정함으로써, 가장 최적화된 결과를 얻게 되는 알고리즘입니다. 또한, 기저핵은 동물이 이런 행동을 할 수 있는 수의적 운동을 조절함으로 생명체가 환경에서 살아남는데 가장 중요한 신경회로라고 할 수 있습니다. 기저핵은 직접회로와 간접회로로 나뉘어져 있는데, 선조체의 중간돌기세포 (medium spiny neuron) dopamine receptor type 1을 발현하는 세포 (이하 dSPN) Substantia nigra로 직접 projection (직접 회로)하고, dopamine receptor type 2를 발현하는 신경세포 (이하 iSPN) Globus pallidus subthalamic nucleus를 거쳐 substantia nigra projection (간접 회로)하는 것으로 알려져 있습니다. 신경해부학에서 출발한 이 고전적 모델은 여러 약물자극pharmacologic study들을 통해 직접회로와 간접회로가 강화학습과 수의적인 운동에 서로 상반되는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 직접회로가 자극되면 positive reinforce가 발생하고, 수의적 운동을 증가시키는 쪽으로 작용합니다. 이런 모델은 수십 년간 파킨슨병과 같은 기저핵 질환을 설명하는 중요한 원리이기도 했습니다. 그러나, 이런 단순한 이분법적인 모델로 설명이 되지 않는 임상적인 현상이 있었고, 최근 발전하는 실험기법으로 직접 및 간접회로가 수의적 운동에 대해서는 상보적인 역할을 하는 것이 아니냐는 의문이 제기되었습니다. 저는 기저핵이 강화학습과 수의적인 운동의 정보들을 부화하는 형태가 기존의 이분법적인 모델이 아닌 좀 더 복잡한 형태를 보일 것으로 생각하고, 쥐에게 고전적 조건화 학습을 시키면서 직접회로와 간접회로를 생체 내 단일신경세포 흥분을 관찰하였습니다. 선조체 내의 dSPN, iSPN은 전기 생리학적으로 동일하기 때문에 고전적인 방법으로는 이 둘을 구분하여 관찰하는 것은 불가능했습니다. 저는 광유전학 기법과 유전자조작 쥐로 Optogenetic tagging기법을 사용하여 dSPN iSPN을 생체 내에서 분리하여 관찰할 수 있었습니다.

최종 결과는 이 두 세포들은 생각보다 비슷한 pattern을 보이며, 각 강화학습관련 정보와 운동 정보에 대해서 고전적 모델보다 훨씬 복잡한 형태를 보인다는 것을 알게 되었습니다. 보상  (Reward)과 보상예측오류 (Reward prediction error) 그리고 운동시작 (movement initiation)에 대해서는 굉장히 비슷한 부호화 패턴을 보이고, 예측한 기대치와 이전 trial에서의 보상정보에 대해서는 양적인 차이를 보인다는 점도 확인하였습니다. 무엇보다 재미있었던 것은 dSPN을 광유전학적으로 자극했을 때 자유롭게 움직일 수 있는 상황 (open field)에서는 운동이 증가하였으나, 물을 목표로 핥는 lick behavior에 대해서 물을 목표로 하는 goal oriented movement가 억제됨을 확인하였습니다. 최근 발표되고 있는 여러 논문들에서 운동에 대해서는 dSPN iSPN co-activation pattern을 보이고, 상황 (context)에 따라서 dSPN이 운동을 억제할 수 있다는 결과들이 재현되고 있습니다. 따라서 기저핵의 작용기전을 설명하기 위해서는 더 복잡하고 섬세한 모델이 필요하다는 점을 시사하고 있습니다.

 

2. 연구과정에서 있었던 에피소드를 소개해 주세요.

  Optogenetic tagging을 처음 하면서, 여러 시행착오를 거쳤습니다. 기본적으로 원하는 세포에 blue laser에 반응하여 열리는 cation channel channelrhodopsin을 발현시키고, 2주정도 기다렸다가 blue laser를 쪼였을 때 local field potential의 변화가 나타나야 하는데, 아무리 기다려도 laser에 반응이 없어, 슬픈 마음에 Channelrhodpsin이라는 곡을 썼는데, 나중에 optogenetic tagging이 잘된 이후에 신나는 곡으로 바뀌어 실험실내 밴드에서 이 곡을 공연하게 된 점이 기억에 남습니다. 관심 있으신 분들을 위해 링크를 남깁니다.

https://soundcloud.com/junghwan-shin/chr2-v11

 

3. 연구를 통해 얻은 지혜를 후배들에게 들려주세요.

처음 제 결과를 여러 학회에서 발표했을 때 그 동안 익숙했던 고전적 모델과 다른 결과를 보이는 것에 대해 신기해하면서도 불편해하는 연구자들이 많았습니다. 실험을 재현해보고 동료 연구자들과 토론하면서 self confidence를 갖는 과정, 그러면서도 이 실험결과를 다른 연구자들에게 꾸준히 설득하는 과정이 필요했습니다. 모두가 예측할만한 결과는 나와 주변사람의 흥미를 끌기가 어렵고, 기존의 틀을 깨거나 기존에 없던 것을 새로 보여주는 연구는 여러 난관이 있지만, 그 끝에는 영향력 있는 연구라는 달콤한 열매가 올 수 있다는 점을 배웠습니다.


4. 나는 왜 명과학자가 되었는가?

  저는 파킨슨병과 같은 이상운동질환에 관심을 갖고 신경과학을 전공한 임상의사입니다. 파킨슨병은 흔히 알고 있는 운동증상 이외 치매, 우울증, 무감동증과 같은 비운동증상이 같이 나타나고, 이런 증상들은 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킵니다. 현재 파킨슨병의 치료는 수십 년간 발전해왔지만, 현재는 새로운 치료전략보다는 현재의 약물을 좀더 효과적으로 전달하는 방법을 개발하는 답보상태에 있다고 할 수 있습니다. 저는 기초연구를 통해 뇌와 질병에 대한 근본적인 이해가 치료의 돌파구를 찾는데 도움이 될 것이라는 마음에 카이스트 의과학대학원을 통해 카이스트 생명과학과로 오게 되었습니다.


5. 다른 하고 싶은 이야기

  생명과학 연구는 결국 인류의 복지 증진을 목표로 나아가야 한다고 생각합니다. 저도 연구를 하면서 제 연구가 당장은 현실적인 문제를 해결하는 것과 거리가 있어 보이지만, 제 연구가 궁극적으로는 목표를 향하는 작은 발걸음이라고 생각하고, 자부심을 가지려고 노력하고 있습니다. 연구의 시작부터 마무리까지 지도해주신 정민환 교수님과 사수인 도형이형 그리고 아낌없는 조언을 해준 실험실 동료들께 감사 드립니다. 비교적 늦은 나이에 연구하는 저를 옆에서 열렬히 응원해주는 존경하고 사랑하는 동반자인 아내 민경이와 아들 재원이 그리고 순천 부모님과 서울 부모님께 감사의 인사를 올립니다.


  1. 민지연 (분자세포 면역학 연구실, 강석조 교수님)

    <그림. 염증반응에 의한 두 종류의 CD64+ 염증성 수지상 세포의 분화 및 역할> 1. 배경지식 림프절(lymph node)은 항원 등의 외부 침입에 대응하는 면역 반응을 조절하는 매우 중요한 조직입니다\. 이 림프절 내에 존재하는 면역 세포들의 시...
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  2. 정영석 (시스템신경과학 연구실, 정민환 교수님)

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  3. 이용현 (바이오나노의약 연구실, 전상용 교수님)

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  4. 최지헌 (신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

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    Date2018.07.10 By생명과학과 Views1984
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  5. 엄승민 (시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

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  6. 조혜연 & 김무준 (신경회로망 연구실, 한진희 교수)

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  7. 장진호 (신경회로망 연구실, 한진희 교수)

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  8. 박은애 (식물학 연구실, 최길주 교수)

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  9. 허우성 (생체분자공학 연구실, 김학성 교수)

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  10. 손준영 (생체리듬 연구실, 최준호 교수)

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