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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 장원열
논문 Wonyul Jang, Tackhoon Kim, Ja Seung Koo, Sang‐kyum Kim, Dae‐Sik Lim (2017) Mechanical cue‐induced YAP instructs Skp2‐dependent cell cycle exit and oncogenic signaling. EMBO Journal DOI 10.15252/embj.201696089
한줄요약 물리적 자극에 따라 세포분열이 조절되는 분자적 기전 연구

인터뷰

 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 


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발생과정 중에 있는 조직에는 화학적 자극뿐만 아니라 휘어지고 뒤틀리고 혹은 서로 다른 경도의 세포기질에 둘러싸이는 등의 물리적 자극 또한 주어집니다. 그리고 이러한 물리적 자극이 실제로 세포 분열조절에 영향을 미칠 수 있음이 보고되어 왔었지만 정확히 어떠한 분자적 기전을 통해 세포신호전달이 이루어지는 지에 대해서는 명확하지 못했습니다. 가 본 논문에 발표한 내용은 물리적 자극에 따라 Skp2라는 E3 ubiquitin ligase YAP이라는 단백질에 의해 직접 전사조절 되고 이것이 세포주기 조절과 발암 기능에 기여한다는 내용입니다.


본 연구는 추가로 두 가지 부분에서 더 의미가 있습니다. 우선 YAP이라는 단백질은 저희 임대식 교수님 연구실에서 주로 하고 있는 Hippo 신호회로의 가장 주요한 하위 공동전사인자인데 그 동안 이것이 과발현되면 세포 분열이 촉진되는 것은 알고 있었지만 이것의 세포주기에 관련된 하위 인자는 오랫동안 잘 밝혀져 있지 않았습니다. 저의 연구 결과는 p21, p27같은 cell cycle inhibitor (CKI)를 억제하는 세포주기 단백질인 Skp2 YAP에 의해 직접 조절되는 하위 유전자라는 것을 처음 밝혔고, 이는 Hippo-YAP 신호회로의 작동기전 이해증진에 기여했다고 생각됩니다.


다음으로 Skp2는 다양한 암환자군에서 과발현되어 있는 발암유전자로 오랫동안 보고되어 왔었고 어떤 상위조절자가 이 Skp2 과발현을 유도하는지 여러 과학자들이 의문을 가지고 활발히 연구해왔습니다. 그 결과, Akt PTEN 같은 암환자군에서 쉽게 그 변이가 관찰되는 유전자 단백질이 Skp2단백질 분해속도 (protein degradation)를 조절하고 이 유전자들의 돌연변이가 암조직에서 Skp2 단백질이 축적되게 하는 원인이라고 널리 받아들여지게 되었습니다. 하지만, 기존 연구에서는 공통적으로 (그리고 아마도 기술적 이유로) 실제 암환자 조직 샘플에서 Skp2의 단백질 안정도 (protein stability)가 증가해있는지를 지지하는 결과는 사실상 결여되어 있었습니다. 그런 의미에서 제 연구는 Skp2가 암환자군에서 단백질 수준이 아니라, 또 다른 대표적 발암단백질인 YAP에 의해 전사수준에서과발현 될 수 있음을 새롭게 제시 했다는 점에서 이와 관련된 암치료제 개발에 기여했다고 생각됩니다.

 

2. 연구과정에서 있었던 에피소드를 소개해 주세요.


에피소드라기 보다는 사실 이 연구를 시작하게 된 계기를 간단하게 말씀 드리고 싶습니다. 애초, 박사과정으로 입학해 Hippo 신호회로를 가지고 새로운 연구주제를 모색할 때 제가 처음 한 두 달 동안 곱씹었던 질문은 아래의 두 문장 중 무엇이 더 옳은가에 대한 고민이었습니다.

YAP “promotes” cell proliferation.  vs  YAP “blocks” cell cycle exit.

얼핏 보면 비슷한 문장이지만 한편으로는 매우 다릅니다. 이는 마치 목적지에 도달하려는 자동차 운전자의 선택과 같습니다. 엑셀레이터를 더 세게 밟느냐 혹은 (이미 최고 속도이니) 브레이크를 적어도 밟지 않느냐, 입니다. 당시 몇몇 발생학자들의 에세이들을 읽어보면서 (진화에 기초해 생각해본다면) 저는 후자가 맞을 것이라고 가설을 세웠었습니다. 지금 생각하면 지나치게 단순하게 생각하고 첫 실험을 실시했던 것인데, 의외로 제 가설을 지지하는 결과를 얻을 수 있었습니다. 2013년 당시만 해도 Hippo-YAP 신호회로를 다루는 리뷰나 실험논문에서 공통적으로 YAP은 세포분열을 촉진한다, 라는 전자의 문장을 상식으로 다루었지 후자의 관점에서 진지하게 언급하는 논문은 없었기에 개인적으로 당시의 첫 가설과 첫 실험이 저에게 인상적으로 남아있습니다.

 

3. 연구를 통해 얻은 지혜를 후배들에게 들려주세요.


저의 지혜라기 보다 제가 대학원 과정 동안 직접 들었던, 혹은 읽었던, 그래서 과학을 하는 데 도움이 되었던 몇 마디 구절을 들려드리고 싶습니다.

1)     믿지 말고 웬만하면 다 의심 할 것. 출판된 논문도, 교수님 생각도, 전공 Textbook.

2)     스스로 정말 중요한 문제라고 생각되지 않는 것들을 연구하는데 긴 시간을 쏟는 것은 그리 현명한 행동이 아닌 듯

3)     으뜸가는 과학은 생명에 대한 경외감과 호기심에 하는 연구다. 버금가는 과학은 성과욕에 하는 연구다.

 

4. 나는 왜 명과학자가 되었는가?


자신이 과학을 하는 것은 그저 지적 유희라고 아인슈타인은 그랬다는 데, 저에게도 연구를 하는 것의 의미가 얼만큼은 이 말이 맞기도 했습니다. 그러나 사실은 감성적 이유가 저에게 더 중요했던 것 같습니다. 학부 때 곤충채집을 열심히 다녔는데, 와중에 제 손에 잡혀 바둥거리다 찰나에 알코올 속에서 생의 마감을 보여주곤 했던 그 작은 벌레들을 자세히 관찰했던 기억이 있습니다. 그 술통에 빠진 벌레들은 가라앉는 동안 가부좌 틀고 합장 한 채 말합니다. 우리는 무엇이고, 어디서 왔으며 어디로 가는가. 산다는 게 과연 의미가 있는 일인가, 라는 사춘기 성 질문과 함께 나의 기원에 대해 곱씹는 일들이 이따금 생명 연구 언저리에 붙어 있도록 저를 토닥여 주었습니다. 그것은 가치 있는 일이다, 라고 말입니다.


과학자에게 가장 중요한 것은 질문이라지요? 그래서 제가 앞으로 생명과학자로서 가지고 갈, 그리고 추구할 큰 질문은 요것 하나 입니다. “생명의 역사 동안 자연선택압이 작용할 때, 생존우위를 가능케 한 기능적 전략에는 어떠한 것들이 있었겠는가?”

 

5. 기타 하고 싶은 말


끝으로 우리나라에서 생명과학 고등교육 (대학교, 대학원)을 그 동안 받으면서 느낀 아쉬움에 대해, 그래서 이런 방향으로 앞으로 교육정책, 학과 발전이 이루어지면 좋지 않을까 하는 소고를 몇 자 끼적이고 싶습니다.

모든 기초생물 교육/연구의 밑바탕에 진화를 다루어야 한다고 생각합니다. 생물학은 오랜 시간 생물들이 생존을 위해 그들이 만들어 놓은 도구적 장치들을 재발견하는 역사학, 고증학과 같은 것이라 저는 생각합니다. 그래서 진화에 대해 곱씹는 것은 이러한 맥락에선 생물들이 어떠한 선택, 어떠한 장치를 발명했을까를 사색하게 하고 연구방향을 제시해 줄 수 있는 매우 좋은 습관이 될 수 있다고 생각합니다. 둘째로, 학부 교육 동안이라도 좀더 거시적인 생명 현상을 더 많이 경험하게 하고 가르쳐야 한다고 생각합니다. 1, 2학년 때부터 집중되는 분자수준의 환원적 생물학 교육은 제 개인적 경험으로는 과학적 호기심, 관찰력, 상상력, 직관력을 키우는데 크게 방해가 되었던 것 같습니다끝으로 향후 우리나라 혹은 세계 생명과학이 어디로 발을 디뎌 나아가야 할까를 두루뭉실하게(?) 언급해보고 싶습니다. 1950년 대 즈음 이후로 영국 Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology (LMB)에서 막스 페루츠, 왓슨, 크릭, 시드니 브레너 등에 의해 주도되었던 분자생물학과 분자신경생물학의 태동 과정을 일전에 책에서 읽고 매우 상기되었던 적이 있습니다. 물론 각자가 흥미를 느끼는 과학적 질문을 추구하는 것이 근본적으로 과학자에게 중요한 일이지만, 어떤 큰 연구기관을 이끌거나 하는 기관장의 자리에 계신 분들은 장기적 안목으로 향후 20여년 후에 어떠한 분야의 과학적 지식이 우리에게 필요할 것인가를 내다보고, 이것과 관련한 과학자를 육성하고 초빙하여 시너지를 만들어 내는 것을 더 중요하게 고려해야 한다고 생각합니다. 세계 생명과학은 세포분자생물학, 신경생물학, 면역학, 미생물학 등으로 세분화되어 집중 성장해왔고 아직도 여전히 새로운 발견은 계속 되고 있습니다. 하지만 많이 포화되지 않았나, 하는 생각도 듭니다.


생명체는 과거에도 지금도 기실 늘 생태학적인관계 속에 놓여 있었습니다. 어떤 박테리아는 실험실 아가 플레이트 하나를 독차지하며 번성해 온 게 아니라, 실제 자연의 흙 속에서 수 많은 다른 종들의 박테리아들과 경쟁 협력 관계 속에서 자신만의 삶의 전략을 찾아 왔을 것입니다. 그것은 미생물 뿐만 아니라 거시생물들도 마찬가지 입니다. 우리가 실험실 안에서찾은 지식들이 실제 바깥에서좀더 복잡한 생태학적인 관계에 놓였을 때도 동일한 방식으로 작동할 지는 그리하여 위협에 처하게 됩니다. 거시 생태학적 지식은 실험실에서 구현하기에 어려움이 있다는 이유로 분자생물학에서 늘 멀리 있었습니다. 하지만 미래에는 아웃도어 생태학을 인도어 실험실로 불러오는 과학이 태동해야 된다고 생각합니다. 그리고 이를 위한 model organism을 모색하는 게 앞으로 장기적으로 필요할 것입니다.


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