< (왼쪽부터) 의과학대학원 서재명 교수, 생명과학과 임대식 교수, 의과학대학원 최성우 박사, 생명과학과 강주경 박사 >
우리 연구진이 지방세포를 지방세포 전 단계인 줄기세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄이는 등 체중을 감소시키고 지방세포의 활성화를 통해 체내 신진에너지 대사 변화를 통해 비만이나 당뇨 등 대사성 질환의 제어 방법을 제시하여 화제다.
의과학대학원 서재명 교수 연구팀과 생명과학과 임대식 교수 연구팀의 공동연구를 통해 대사성 질환의 새로운 치료 전략을 규명했다고 1일 밝혔다.
지방조직은 식사 후 여분의 칼로리를 지방 형태로 저장하는 저장고 역할과 호르몬을 분비하는 내분비기관의 역할을 한다. 이 두 가지의 역할 중 하나라도 이상이 생기면 우리의 대사 체계는 무너지고 당뇨 혹은 비만과 같은 대사질환이 걸리게 된다. 그러나 우리 몸이 이 두 가지의 기능을 조화롭게 관장하는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다.
연구팀은 히포 신호전달체계*의 얍타즈(YAP/TAZ) 단백질에 주목, 이 단백질의 지방세포 관련 기능을 규명했다. 1) 식사 유무에 따라 지방조직 안에 있는 얍타즈 단백질의 활성상태가 변한다는 점, 2) 동 단백질의 활성이 지방조직의 크기를 직접적으로 조절한다는 점 3) 에너지소비 및 포만감을 관장하는 렙틴이라는 호르몬의 생성에 얍타즈가 직접적으로 관여를 한다는 점을 밝혔다.
*히포 신호전달체계: 다세포 생물의 조직, 신체 기관의 크기를 결정하는 데 중요한 역할을 하는 세포 내 신호전달체계임.
특히 생체 내에서 활성화된 얍타즈의 역할을 규명하기 위해 라츠1/라츠2(LATS1/LATS2) 유전자를 생쥐의 지방세포에서 특이적으로 결손시켰는데, 지방세포 안에 있는 얍타즈의 지속적인 활성은 지방세포를 지방세포의 전구체, 즉 줄기세포와 같은 세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄인다는 점을 확인할 수 있었다.
< 그림 1. 지방조직 특이적인 LATS1/2 결핍 생쥐를 통한 YAP/TAZ의 활성화가 지방조직의 크기에 끼치는 영향. 정상 생쥐(Con)와 유도성 LATS1/2 제거 생쥐(iAKO)에서 YAP/TAZ 활성 후 시간 경과에 따른 지방조직의 크기와 H&E 염색 조직사진 비교 (a). b-e. 유도적으로 LATS1/2를 지방조직에서 결손시킨 후 28일이 지난 생쥐의 몸무게 (b), 체지방율 (c), 지방조직 크기 (d) 그리고 H&E 염색 조직사진 비교 (e). >
탈분화를 통한 체지방의 감소는 에너지소비에 집중된 갈색지방의 활성화 혹은 운동과 같은 기존의 방법과 차별되는 방법이다. 또한 렙틴이라는 호르몬은 지방세포에서 만들어져 식욕을 억제하고 에너지 소비를 증가시키는 핵심적인 대사체계 조절 호르몬으로 30년 전에 처음으로 유전자 서열이 밝혀졌지만, 어떻게 생성이 되는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다.
이번 연구는 1994년 렙틴의 유전자의 서열이 밝혀진 후 최초로 렙틴 발현의 전사 조절 기전*을 밝혔다는 점에서 세계의 주목을 받고 있다. 금번 연구는 지방세포의 압타즈의 활성 증가를 통해 혁신적인 비만 대사질환 치료제 개발의 새로운 가능성을 제시하였다.
*전사 조절 기전: DNA로부터 RNA를 만들어내는 과정을 조절하는 기전을 의미한다.
우리 대학 의과학대학원/생명과학과 최성우 박사 (현 버클리 캘리포니아 주립대학) 와 생명과학과 강주경 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 `네이처 대사(Nature Metabolism)' 5월 29일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Hippo–YAP/TAZ signalling coordinates adipose plasticity and energy balance by uncoupling leptin expression from fat mass).
< 그림 2. 지방조직 특이적 LATS1/2 결핍 생쥐를 통한 YAP/TAZ의 렙틴 (Lep) 유전자 발현 조절 기능 규명. 정상 생쥐(Con)와 LATS1/2 제거 생쥐(AKO)의 혈중 렙틴의 농도 비교 (a). 유도성 LATS1/2 결손 생쥐 모델에서 지방조직 대비 렙틴의 혈중 농도 (b). 시험관 내 유도성 LATS1/2 결손 지방세포에서의 아디포넥틴과 렙틴 mRNA 발현 정도 비교 (c). C3H10T1/2 유래 지방세포에서 렙틴 유전자 서열 근처의 TAZ 결합 부위(d). C3H10T1/2 유래 지방세포에서 지속적인 TAZ의 활성화(TAZ4SA)가 대조군(GFP) 대비 렙틴의 mRNA 발현에 끼치는 영향 비교, 그리고 TAZ의 렙틴 유전자 서열 근처의 결합부위를 제거한 상태에서(TEAD) TAZ의 지속적인 활성화(TAZ4SA)가 렙틴의 mRNA 발현정도에 끼치는 영향 비교(e). >
한편 이번 연구는 과기정통부 리더연구자 지원사업, 중견연구자 지원사업, 바이오·의료기술개발사업, 해외우수과학자 유치사업, 카이스트 국제공동연구지원사업의 지원으로 수행됐다.
