< (왼쪽부터) 생명과학과 김윤기 교수, 부성호 박사, 신민경 박사과정 >
코로나19를 계기로 활발히 연구되는 RNA 백신의 효율을 극대화하고자, RNA의 안정성에 관한 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 우리 연구진은 생체내 DNA에서 만들어지는 안정한 형태인 동그란 원형 RNA가 세포 내에서 특정 유전자의 발현을 억제할 수 있다는 것을 밝히고, 원형 RNA를 이용한 새로운 형태의 질병치료법을 제시했다.
우리 대학 생명과학과 김윤기 교수 연구팀이 원형 RNA를 이용하여 세포 내 특정 mRNA*의 안정성 조절할 수 있는 새로운 형태의 유전자 발현 조절 기전을 규명했다고 18일 밝혔다.
*mRNA: 메신저 RNA는 단백질을 합성할 수 있는 유전정보를 담아서 이를 전달하는 역할
세포 내에 보존되는 유전정보는 DNA에서 RNA, RNA에서 단백질로 이어지는 중심원리(central dogma)에 의해 조절돼 그 기능이 나타나게 된다. 이 과정에서 세포는 최종적으로 생성되는 단백질의 품질을 엄격히 통제하기 위해 mRNA의 양과 질을 끊임없이 관리한다. 가장 대표적인 mRNA 품질 관리 기전은 ‘논센스 돌연변이 매개 mRNA 분해’다.
김윤기 교수 연구팀은 논센스 돌연변이 매개 mRNA 분해(nonsense-mediated mRNA decay; 이하 NMD)가 원형 RNA (circular RNA)에 의해 유도될 수 있음을 밝혔다. 특히, 해당 기전을 활용해 표적 유전자의 발현을 인위적으로 억제할 수 있음을 규명했다.
< 그림 1. 원형 RNA를 통한 표적 mRNA 발현 억제 기전 모식도 원형 RNA는 백 스플라이싱을 통해 형성되며 이 과정에서 엑손 접합 복합체가 원형 RNA에 결합하게 된다. 이러한 원형 RNA가 세포질에서 표적 mRNA의 3′비번역 부위에 결합하게 되면 표적 mRNA에 NMD를 유도하여 해당 mRNA를 빠르게 분해하며, 이를 통해 해당 유전자의 발현을 억제한다. >
DNA에서 만들어진 RNA는 스플라이싱(splicing)* 과정을 통해 성숙되고, 그 결과 성숙된 형태의 선형 RNA가 생성된다. 또한, 최근에 밝혀진 스플라이싱의 또 다른 방법인 백스플라이싱(back-splicing)**을 통해 동그란 형태의 원형 RNA가 생성될 수 있다. 이렇게 생성된 원형 RNA는 세포 내에서 보다 더 안정적으로 존재할 수 있다. 연구팀은 이렇게 형성된 원형 RNA가 특정 mRNA에 결합할 경우, mRNA를 빠르게 분해한다는 것을 밝혔다.
*스플라이싱: DNA에서 갓 만들어진 mRNA 전구체는 인트론(intron)과 액손(exon)으로 구성되어 있다. 스플라이싱 과정을 통해 인트론은 제거되고, 액손만 남은 성숙한 mRNA가 생성된다.
**백스플라이싱: 스플라이싱 과정 동안, 아래쪽 염기서열이 위쪽 염기서열과 연결되는 변형된 형태의 스플라이싱으로서, 일반적인 스플라이싱 대비 염기서열이 거꾸로 연결되기 때문에 백스플라이싱이라고 부른다.
김윤기 교수는 “ 이번 연구를 통해 원형 RNA에 의해 유도되는 표적 유전자 발현을 억제하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다. 또한 인위적으로 제작된 원형 RNA를 이용해 세포 내 특정 mRNA의 양을 조절할 수 있으며, 해당 기능을 인위적으로 조절할 수 있음을 증명했다”고 말했다.
이어 김 교수는 “이 연구 결과는 다양한 질병 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대되며, 교원창업기업인 원형 RNA 플랫폼 개발 회사 라이보텍(주)(대표 김윤기)과 공동연구 및 기술이전을 통해 질병치료제 개발을 가속화 할 계획이다.”고 강조했다.
생명과학과 부성호 박사와 고려대학교 신민경 박사과정생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 12월 11일 자 국제전문학술지 ‘몰레큘러 셀(Molecular Cell)’에 온라인으로 발표됐다. (논문명 : Circular RNAs trigger nonsense-mediated mRNA decay, DOI : 10.1016/j.molcel.2024.11.022)
한편 이번 연구는 한국연구재단의 글로벌리더사업 지원을 받아 수행됐다. 또한, 부성호 박사는 KAIST 장영실 펠로우쉽 지원을 일부 받아 연구를 수행했다.
