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(왼쪽부터) 생명과학과 허원도 교수, 유정혜 석박사통합과정

< (왼쪽부터) 생명과학과 허원도 교수, 유정혜 석박사통합과정 >

 

최근 유전자 치료제 개발에 있어 중요한 역할을 하는 유전자 가위(CRISPR/Cas) 기술은 DNA 편집을 통해 영구적인 치료 효과를 보일 수 있으나비표적 효과에 의한 생체 내 부작용에 의한 돌연변이가 발생하였을 때대체할 방안이 불명확하다. DNA 편집의 잠재적인 위험성을 극복하여 특이적으로 인식하고 조절할 수 있는 RNA 대상으로 하는 유전자 가위 시스템이 주목받고 있다. 

우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 세계 최초로 RNA 유전자 가위 기술 (CRISPR/Cas13)의 활성을 화학 유전학 및 광유전학으로 조절해 시간 및 공간적으로 표적 RNA의 염기 편집을 수행하는 기술을 개발했고동물 모델에서의 RNA 염기 편집 효과를 입증했다고 7일 밝혔다. 

허원도 교수 연구팀은 구조가 알려지지 않은 단백질의 구조를 재구조화해화학적 및 광유전학적으로 조절 가능한 Cas13 단백질 조각을 예측하고 개발하는 데 성공했다이를 통해 개발된 에디터 기술로 RNA 분해 및 RNA 염기 편집을 실시간으로 유도할 수 있으며, RNA 염기 편집의 활성을 가역적으로 조절할 수 있음을 확인했다또한기존 연구자들이 실험에 이용하던 세포모델에서 더 나아가 세계 최초로 실험 쥐 모델에 해당 시스템을 적용해 광유전학적으로 RNA 염기 편집이 효과적으로 일어나는 것을 입증했다.

그림 1. 청색광에 의해 활성화되는 paCas13 시스템 모식도 비활성화된 분할 RNA 유전자 가위 조각에 청색광을 비추면 활성화된 RNA 유전자 가위 단백질이 표적 RNA를 분해할 수 있음.

< 그림 1. 청색광에 의해 활성화되는 paCas13 시스템 모식도 비활성화된 분할 RNA 유전자 가위 조각에 청색광을 비추면 활성화된 RNA 유전자 가위 단백질이 표적 RNA를 분해할 수 있음. >

 

이번 연구는 유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다특히 생체 내 전달 목적으로 주로 사용되는데 연구팀은 RNA 대상 편집 시스템에서 단백질의 상대적으로 큰 크기를 유전체 전달에 있어서 임상적 적용에 한계점을 가지고 있다는 점을 감안하여 DNA 크기 제한을 분할 시스템으로 극복하고실험 쥐의 기관 내에서 다양한 모델 시스템 구축을 통해 생체 내 RNA 연구의 적용 범위를 확장할 수 있다.

그림 2. padCas13 편집기의 RNA 염기 편집 모식도 및 시간에 따른 RNA 염기 편집 결과 청색광 조건에서 재결합된 Cas13 단백질이 표적 돌연변이 RNA의 염기서열을 복구시킬 수 있으며, 시간에 따라 점차 증가하는 RNA 염기 편집 효율을 보임

< 그림 2. padCas13 편집기의 RNA 염기 편집 모식도 및 시간에 따른 RNA 염기 편집 결과 청색광 조건에서 재결합된 Cas13 단백질이 표적 돌연변이 RNA의 염기서열을 복구시킬 수 있으며, 시간에 따라 점차 증가하는 RNA 염기 편집 효율을 보임 >

 

연구를 주도한 허원도 교수는 재결합이 가능한 분할 단백질 Cas13 조각을 개발해화학적 및 광유전학적으로 특정 시공간에서 정밀하게 조절되는 RNA를 실험적으로 확인했다이 기술은 그동안 실험적 한계로 인해 어려웠던 복잡한 RNA 연구를 촉진할 것으로 기대된다.라고 말했다.” 아울러 유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다라고 전했다.

그림 3. 청색광을 통한 공간 RNA 염기 편집 활성화 padCas13 편집기가 형질전환된 세포에 청색광을 반만 쬐어주어 청색 형광을 녹색 형광으로 전환을 시켜줌. 청색광이 쬐어진 부분만 padCas13 편집기가 활성화되어 공간적인 RNA 염기 편집을 수행함.

< 그림 3. 청색광을 통한 공간 RNA 염기 편집 활성화 padCas13 편집기가 형질전환된 세포에 청색광을 반만 쬐어주어 청색 형광을 녹색 형광으로 전환을 시켜줌. 청색광이 쬐어진 부분만 padCas13 편집기가 활성화되어 공간적인 RNA 염기 편집을 수행함. >

그림 4. padCas13 편집기를 이용한 마우스 모델에서의 RNA 염기 편집 검증 padCas13 편집기 및 리포터가 암호화된 플라스미드를 마우스 꼬리정맥 주사를 통해 전달해줌. 청색광 조건 하에서 효과적으로 복구된 리포터 신호를 측정함을 통해, 청색광 조건 하에서 마우스 모델에서의 RNA 염기 편집이 효과적으로 수행됨을 입증함.

< 그림 4. padCas13 편집기를 이용한 마우스 모델에서의 RNA 염기 편집 검증 padCas13 편집기 및 리포터가 암호화된 플라스미드를 마우스 꼬리정맥 주사를 통해 전달해줌. 청색광 조건 하에서 효과적으로 복구된 리포터 신호를 측정함을 통해, 청색광 조건 하에서 마우스 모델에서의 RNA 염기 편집이 효과적으로 수행됨을 입증함. >

우리 대학 생명과학과 유정혜 박사과정이 제저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’ 2024년 1월 22일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Programmable RNA base editing with photoactivatable CRISPR-Cas13). (Impact Factor: 17.694). (DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-44867-2) 

 

한편이번 연구는 삼성미래기술육성재단과 정부의 재원으로 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.

https://news.kaist.ac.kr/news/html/news/?mode=V&mng_no=34890
 


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