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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 신정환
논문 Jung Hwan Shin*, Dohoung Kim and Min Whan Jung (2018). "Differential coding of reward and movement information in the dorsomedial striatal direct and indirect pathways." Nature Communications 9(1): 404.
한줄요약 기저핵의 직접회로와 간접회로의 강화학습과 운동정보 부호화를 규명하다


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▷인터뷰


 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요.

  기저핵은 신경계에서 대표적으로 강화학습과 수의적인 운동에 중요한 부위로 알려져 있습니다. 강화학습이란 예측한 기대치 (Expected value)와 실제 결과 (Outcome)의 차이 (Reward prediction error)에 따라 자신의 행동을 강화 (positive reinforce)할 것인지 아님 피할 것인지 (negative reinforce)를 결정함으로써, 가장 최적화된 결과를 얻게 되는 알고리즘입니다. 또한, 기저핵은 동물이 이런 행동을 할 수 있는 수의적 운동을 조절함으로 생명체가 환경에서 살아남는데 가장 중요한 신경회로라고 할 수 있습니다. 기저핵은 직접회로와 간접회로로 나뉘어져 있는데, 선조체의 중간돌기세포 (medium spiny neuron) dopamine receptor type 1을 발현하는 세포 (이하 dSPN) Substantia nigra로 직접 projection (직접 회로)하고, dopamine receptor type 2를 발현하는 신경세포 (이하 iSPN) Globus pallidus subthalamic nucleus를 거쳐 substantia nigra projection (간접 회로)하는 것으로 알려져 있습니다. 신경해부학에서 출발한 이 고전적 모델은 여러 약물자극pharmacologic study들을 통해 직접회로와 간접회로가 강화학습과 수의적인 운동에 서로 상반되는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 직접회로가 자극되면 positive reinforce가 발생하고, 수의적 운동을 증가시키는 쪽으로 작용합니다. 이런 모델은 수십 년간 파킨슨병과 같은 기저핵 질환을 설명하는 중요한 원리이기도 했습니다. 그러나, 이런 단순한 이분법적인 모델로 설명이 되지 않는 임상적인 현상이 있었고, 최근 발전하는 실험기법으로 직접 및 간접회로가 수의적 운동에 대해서는 상보적인 역할을 하는 것이 아니냐는 의문이 제기되었습니다. 저는 기저핵이 강화학습과 수의적인 운동의 정보들을 부화하는 형태가 기존의 이분법적인 모델이 아닌 좀 더 복잡한 형태를 보일 것으로 생각하고, 쥐에게 고전적 조건화 학습을 시키면서 직접회로와 간접회로를 생체 내 단일신경세포 흥분을 관찰하였습니다. 선조체 내의 dSPN, iSPN은 전기 생리학적으로 동일하기 때문에 고전적인 방법으로는 이 둘을 구분하여 관찰하는 것은 불가능했습니다. 저는 광유전학 기법과 유전자조작 쥐로 Optogenetic tagging기법을 사용하여 dSPN iSPN을 생체 내에서 분리하여 관찰할 수 있었습니다.

최종 결과는 이 두 세포들은 생각보다 비슷한 pattern을 보이며, 각 강화학습관련 정보와 운동 정보에 대해서 고전적 모델보다 훨씬 복잡한 형태를 보인다는 것을 알게 되었습니다. 보상  (Reward)과 보상예측오류 (Reward prediction error) 그리고 운동시작 (movement initiation)에 대해서는 굉장히 비슷한 부호화 패턴을 보이고, 예측한 기대치와 이전 trial에서의 보상정보에 대해서는 양적인 차이를 보인다는 점도 확인하였습니다. 무엇보다 재미있었던 것은 dSPN을 광유전학적으로 자극했을 때 자유롭게 움직일 수 있는 상황 (open field)에서는 운동이 증가하였으나, 물을 목표로 핥는 lick behavior에 대해서 물을 목표로 하는 goal oriented movement가 억제됨을 확인하였습니다. 최근 발표되고 있는 여러 논문들에서 운동에 대해서는 dSPN iSPN co-activation pattern을 보이고, 상황 (context)에 따라서 dSPN이 운동을 억제할 수 있다는 결과들이 재현되고 있습니다. 따라서 기저핵의 작용기전을 설명하기 위해서는 더 복잡하고 섬세한 모델이 필요하다는 점을 시사하고 있습니다.

 

2. 연구과정에서 있었던 에피소드를 소개해 주세요.

  Optogenetic tagging을 처음 하면서, 여러 시행착오를 거쳤습니다. 기본적으로 원하는 세포에 blue laser에 반응하여 열리는 cation channel channelrhodopsin을 발현시키고, 2주정도 기다렸다가 blue laser를 쪼였을 때 local field potential의 변화가 나타나야 하는데, 아무리 기다려도 laser에 반응이 없어, 슬픈 마음에 Channelrhodpsin이라는 곡을 썼는데, 나중에 optogenetic tagging이 잘된 이후에 신나는 곡으로 바뀌어 실험실내 밴드에서 이 곡을 공연하게 된 점이 기억에 남습니다. 관심 있으신 분들을 위해 링크를 남깁니다.

https://soundcloud.com/junghwan-shin/chr2-v11

 

3. 연구를 통해 얻은 지혜를 후배들에게 들려주세요.

처음 제 결과를 여러 학회에서 발표했을 때 그 동안 익숙했던 고전적 모델과 다른 결과를 보이는 것에 대해 신기해하면서도 불편해하는 연구자들이 많았습니다. 실험을 재현해보고 동료 연구자들과 토론하면서 self confidence를 갖는 과정, 그러면서도 이 실험결과를 다른 연구자들에게 꾸준히 설득하는 과정이 필요했습니다. 모두가 예측할만한 결과는 나와 주변사람의 흥미를 끌기가 어렵고, 기존의 틀을 깨거나 기존에 없던 것을 새로 보여주는 연구는 여러 난관이 있지만, 그 끝에는 영향력 있는 연구라는 달콤한 열매가 올 수 있다는 점을 배웠습니다.


4. 나는 왜 명과학자가 되었는가?

  저는 파킨슨병과 같은 이상운동질환에 관심을 갖고 신경과학을 전공한 임상의사입니다. 파킨슨병은 흔히 알고 있는 운동증상 이외 치매, 우울증, 무감동증과 같은 비운동증상이 같이 나타나고, 이런 증상들은 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킵니다. 현재 파킨슨병의 치료는 수십 년간 발전해왔지만, 현재는 새로운 치료전략보다는 현재의 약물을 좀더 효과적으로 전달하는 방법을 개발하는 답보상태에 있다고 할 수 있습니다. 저는 기초연구를 통해 뇌와 질병에 대한 근본적인 이해가 치료의 돌파구를 찾는데 도움이 될 것이라는 마음에 카이스트 의과학대학원을 통해 카이스트 생명과학과로 오게 되었습니다.


5. 다른 하고 싶은 이야기

  생명과학 연구는 결국 인류의 복지 증진을 목표로 나아가야 한다고 생각합니다. 저도 연구를 하면서 제 연구가 당장은 현실적인 문제를 해결하는 것과 거리가 있어 보이지만, 제 연구가 궁극적으로는 목표를 향하는 작은 발걸음이라고 생각하고, 자부심을 가지려고 노력하고 있습니다. 연구의 시작부터 마무리까지 지도해주신 정민환 교수님과 사수인 도형이형 그리고 아낌없는 조언을 해준 실험실 동료들께 감사 드립니다. 비교적 늦은 나이에 연구하는 저를 옆에서 열렬히 응원해주는 존경하고 사랑하는 동반자인 아내 민경이와 아들 재원이 그리고 순천 부모님과 서울 부모님께 감사의 인사를 올립니다.


  1. Afia Tasnim Rahman (바이오나노의약 실험실, 전상용 교수님)

    질문 염증성 장 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 경구용 약물 개발 필요 체내 유래 항산화 물질인 빌리루빈의 장내 흡수가 용이한 물질로의 개발 가능성 발견 활성 산소종에 대한 제거 효과가 탁월하다고 알려진 빌리루빈과 점막 부착성과 생적합성을 동시...
    Date2024.02.26 By생명과학과 Views38
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  2. 강문영 (생태학 연구실, 김상규 교수님)

    Question • 담배꽃이 만들어내는 향기물질인 benzylacetone(BA)은 어떤 유전자들에 의해 만들어지는 걸까? Results • ScRNAseq 을 통해 cell cluster 를 분류한 뒤, epidermal cell 에서 BA 전구체인 Phenylalanine 합성 유전자들의 발현이 높음 확...
    Date2024.02.27 By생명과학과 Views153
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  3. 경현호, 최윤주(생체분자공학 실험실, 김학성 교수)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 생명은 면역 체계라는 복잡한 방어 수단을 통해 자신을 보호합니다. 면역 체계의 핵심에는 ‘자신’과 ‘자신이 아닌 것’을 분자 단위에서 구분하는 대응 기제가 있습니다. 대조직적합성복합체(MHC; Major Histoco...
    Date2017.10.13 By생명과학과 Views5863
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  4. 곽미정 (구조생명과학 연구실, 오병하 교수)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 본 논문은 폐렴을 일으키는 레지오넬라 뉴모필라 균의 독성단백질 분비 기작에서 중요한 역할을 하는 Type IV coupling protein complex(T4CP)의 전체 모델 구조를 규명한 논문입니다 (아래그림). 레지오넬라균...
    Date2017.08.21 By생명과학과 Views6311
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  5. 구보민 (분자종양유전학 연구실, 임대식 교수님)

    질문 췌장암 발병 시 PRMT1의 역할과 그 기전이 무엇일까? PRMT1이 새로운 췌장암 환자 치료제 타깃이 될 수 있을까? 발견 췌장암 환자 및 마우스 모델에서 PRMT1이 나쁜 예후 인자(poor prognostic factor)로 작용한다. PRMT1은 췌장암 세포에서 염색질 접근...
    Date2024.02.26 By생명과학과 Views55
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  6. 권도형 (분자세포면역학 연구실, 강석조 교수)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 일반적으로 세포의 DNA는 핵내에만 존재합니다. 만약 사이토졸 내에서 DNA센서가 DNA를 인식한다면, 세포는 외부 병원균의 DNA로 인식하여 제1형 인터페론을 생성하는 면역반응을 유도합니다. 우리 세포는 사이...
    Date2017.08.21 By생명과학과 Views4389
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  7. 권도형 (분자세포면역학 연구실, 강석조 교수)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 미토콘드리아는 에너지 생산뿐만 아니라, 칼슘의 저장소, Apoptosis, lipid 합성등 다양한 기능을 수행하는 세포소기관으로, 에너지 상태 외에도 다양한 ion의 흐름, 외부 신호, 미토콘드리아의 역동성(dynamic...
    Date2017.09.20 By생명과학과 Views9403
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  8. 김경덕 (시냅스 뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

     <전시냅스 단백질PTPσ에 의한 NMDA 수용체 안정성 조절 > 1. 배경지식 시냅스는 3,000 개 이상 종류의 단백질이 적절한 위치에 적절한 양 만큼 위치해야 제대로 기능할 수 있는 대단히 복잡한 구조체입니다. 시냅스가 형성되기 위해서는 두 뉴런의 신경 ...
    Date2020.03.18 By생명과학과 Views2496
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  9. 김규광 (기능유전체 및 계산생물학 연구실, 정인경 교수님)

    <질문> 기존의 점돌연변이나 유전체 변이만으로는 설명이 어려운 암 유전체를 3차원 게놈 구조 관점에서 재 해독할 수 있을까? <발견> 암에서는 다양한 종류의 변이가 발생하며 암 특이적 3차원 게놈 구조 변화 또한 발생한다. 이로 인해 유전자가 잘못된 전...
    Date2024.02.26 By생명과학과 Views22
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  10. 김기정 (에피제네틱스 구조생물학 연구실, 송지준 교수님)

    <알데히드-알코올 탈수소효소의 구조 및 기능적 연구 > 1. 배경지식 박테리아에 널리 보존되어 있는 알데히드-알코올 탈수소효소(AdhE)는 발효과정에 관련된 효소이다. 알데히드-알코올 탈수소효소는 두 개의 도메인, 알데히드 탈수소효소와 알코올 탈수소효...
    Date2019.10.21 By생명과학과 Views3657
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  11. 김나연(바이오이미징/광유전학 실험실, 허원도 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Protein oligomerization is an important molecular mechanism in many biological processes that control numerous cellular events. We investigated the property of cryptochrome2 (CRY2) from Arabidops...
    Date2017.11.13 By생명과학과 Views3534
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  12. 김륜희(시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

    1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 뇌가 정상적으로 기능하기 위해선 다양한 molecular process를 통해 neuronal synapse가 잘 발달 되어야 합니다. 특히나, presynapse와 postsynapse 사이의 adhesive contact은 매우 중요한 단계이며 이 과정에 시냅스 ...
    Date2018.04.30 By생명과학과 Views4412
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  13. 김성수(바이오이미징&광유전학 연구실, 허원도 교수님)

    그림1. monSTIM1의 활성화 개념 그림설명(좌), 빛 세기에 대한 세포 내 칼슘 활성도(우) 그림2. 비침습적 광조사를 받고 있는 쥐 (좌), 빛 자극에 따른 칼슘 신호 마커, c-Fos발현 (우) <빛의 민감도를 증가시킨 monSTIM1의 활성화를 통한 비침습적 뇌세포 칼...
    Date2020.02.03 By생명과학과 Views2728
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  14. 김수현 (동물세포공학 연구실, 이균민 교수님)

    질문: CHO 세포의 모든 유전자를 확인하여 항체의약품 생산성 향상을 위한 유전자를 찾을 수 있을까? 발견: 1. ATF7IP 및 SETDB1 유전자 발견 (후성유전 조절 관련) 2. Knock-out validation 결과 → 이중항체 생산성 2.7-fold 향상 → 단일항체 생산...
    Date2024.02.22 By생명과학과 Views39
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  15. 김은아, 함석진 (RNAging Lab, 이승재 교수님 연구실)

    질문 미토콘드리아 Krebs cycle 부산물이 개체 수준의 면역에 어떤 영향을 미칠까? 발견 미토콘드리아의 Krebs cycle 효소 중 하나인 ACO-2의 knockdown이 예쁜꼬마선충에서 UPRmt을 활성화 하여 개체수준에서 선천적 면역을 강화 시킴을 발견함. ACO-2의 억...
    Date2024.02.22 By생명과학과 Views38
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  16. 김재현(감각처리 연구실, 이승희 교수님)

    배경 지식 인간을 포함한 모든 동물은 외부 환경에서 유입되는 다양한 감각 정보를 지각하여 상황에 맞는 행동을 수행합니다. 한 예로, 교통 신호등 앞에서 운전자가 붉은색 신호를 볼 경우 출발하지 않고 기다려야 하며, 푸른색 신호로 바뀔 경우 출발할 수 ...
    Date2021.08.24 By생명과학과 Views1677
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  17. 김재호 박사 (생체방어 연구실, 이흥규 교수님)

    질문 고 포도당 음료 보충을 통해 뇌종양의 성장이 억제되는가? 억제 되면 기전은 무엇인가? 발견 • 교모세포종 실험 쥐 모델에서 고 포도당 음료 보충을 통해 뇌종양의 성장이 억제되는 현상을 관측했고 이에 더해 이러한 억제 효과가 장내 미생물의 특...
    Date2024.02.22 By생명과학과 Views29
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  18. 김정진(행동 유전학 실험실, 김대수 교수)

     ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 우리 뇌 안에는 무수한 억제성 회로가 있지만, 그들의 정보 전달 방식에 대해서는 잘 밝혀져 있지 않습니다. 본 연구팀은 기저핵에서 나오는 억제성 신호들이 어떠한 방식으로 다양한 운동 신호를 처리하는가 ...
    Date2017.10.12 By생명과학과 Views3664
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  19. 김종원 (생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 민감도와 특이성이 높은 표적 물질의 검출 및 분석법이 다양하게 개발되고 있습니다. 대개는 신호 발생 물질인 효소를 나노입자나 항체에 화학적 결합을 통해 이용하고 있으나, 화학적 결합 방법은 불안정...
    Date2017.12.26 By생명과학과 Views2570
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  20. 김종원(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    <표적 특이적 유전자 전달 복합체의 구성 및 유전자 전달> 1. 배경지식 기존의 유전자 전달체는 바이러스성과 비바이러스성 전달체로 구분할 수 있습니다. 바이러스성 전달체는 높은 형질 발현율을 보이는 반면, 면역원성에 의한 안전성 문제를 갖고 있습니다...
    Date2018.05.14 By생명과학과 Views3798
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