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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 정선혜
논문 SUN-HYE JEONG, Kim, HB., Kim, MC., Lee, JM., Lee, JH., Kim, JH., Kim, JW., Park, WY., Kim, SY., Kim, JB., Choi, HS., Kim, JM., Lim, DS. Hippo-mediated suppression of IRS2/AKT signaling prevents hepatic steatosis and liver cancer. J Clin Invest. 2018;128(3):1010–1025
한줄요약 Hippo와 AKT 회로의 상호작용에 의한 지방간-간암 발병 규명



인터뷰 

 

 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요.

    Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD, 비알콜성지방간)/ Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH, 비알콜성지방간염) 이름 그대로 알코올섭취와 상관없이 생기는 지방간 또는 지방간염으로서, 비만인구 급증에 따른 NAFLD/NASH 환자에 대한 심각성이 대두되고 있고, 특히, NAFLD/NASH 간암과 ·간접적으로 연결됨에도 불구하고 이에 대한 치료제가 없는 것이 심각성을 키우고 있습니다.

 

    저희 실험실에서 연구중인 Hippo 회로는 YAP/TAZ라는 발암단백질을 억제하는 암억제 회로로서 마우스모델에서 Hippo 회로의 component 결손시 YAP/TAZ 과활성화에 의한 간암이 발생하는 것을 확인하였습니다. PTEN-AKT회로의 PTEN 유명한 암억제단백질로서 결핍이나 변이가 여러 암에서 발견되며, 나아가, 마우스모델에서 PTEN 결손되어 AKT 과활성화된 간은 지방간, 간염을 거쳐 간암에 이르는 것으로 알려져 있습니다. 이에 기반한, 논문의 물음은그렇다면, 회로가 따로 연구되고 있지만, 하나의 간세포에서 함께 역할을 하고 있지 않을까?’였고, 이에 저는 1) 회로가 하나의 간세포에서 서로 상호작용(crosstalk) , 2) 회로의 imbalance liver disease 원인이 이라는 가설을 세우고 Hippo 회로에서는 Sav1, AKT회로에서는 Pten 선택하여서 간특이적으로 (liver-specific) 유전자를 결손(Pten;Sav1 double KO, DKO)시켰습니다. 결과, 정상식이를 주었음에도 불구하고 지방간이 생후 1개월 (postnatal 1 month)만에 지방간으로 진행되고 이로부터 지방간염-간경화-간암으로 빠른 속도로 진행되는 것을 발견하였습니다. 어떻게 보면 하나의 유전자만 결손되어도 간암이 생기는데 결손 빨리 간암이 생기는 것이 당연한 것이라 생각될 수도 있지만, 간암 발병 ()단계를 보면 Sav1 결손은 지방간을 동반하지 않지만, Pten 결손에 의한 지방간이 Sav1 결손에 의해 발생이 훨씬 앞당겨진다는 데에 주안점을 둔다면 놀라운 발견이 되는 것입니다. 그것이 결국, transcriptional co-activator YAP/TAZ 의한 Insulin Receptor Substrate 2 (IRS2) 전사유도가 이루어진다는 것을 밝혀내었으며, 이때, PTEN 없는 상황에서는 증가된 IRS2 그대로 AKT과활성화를 유발하게 됩니다. 과활성된 AKT TAZ stabilization하게 만들어서 결국 회로 사이의 crosstalk 성립시키고 나아가 positive feedback 이루게 됩니다.

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     연구의 의의는 첫번째, 회로의 교차점 발견, 두번째, 지방간-간염-간경화-간암으로 진행되는 간질환 환자를 mimic하는 마우스 모델 제시, 세번째, AKT 억제제 개발을 위한 마우스 모델 제시 (근거: 전임상 단계에 있는 AKT억제제(MK-2206) 의해 DKO마우스의 지방간과 간암 발병 억제) 있습니다.

 

 

2. 연구과정에서 있었던 에피소드를 소개해 주세요.

1) 프로젝트에서 가장 중요한 novelty YAP/TAZ 의한 IRS2 조절이라 DKO에서 Irs2 결손시켜서 지방간 발병 억제 여부를 주안점을 두었습니다. 이를 위해 Irs2 f/f mice 얻고자 일본연구자에게 요청했으나 거절당했습니다. 이유인즉슨, 그들도 저희와 비슷한 연구를 하고있고 비슷한 결과를 갖고 있기 때문이라고 하더군요. 이로 인해 저는 마우스 획득도 실패하고, scoop당할 위기에도 놓였기에 불안함을 항상 안고 있었습니다. 후에도 JCI 리비전 1명의 reviewer editor 실험을 요청했기에 안타까움은 컸습니다. 하지만, 그를 극복하고자 AAV-Cas9 system 도입하여서 liver에서 Irs2 결손시켜서 다행히도 해결하였습니다.

 

2) 논문을 준비 Cell metabolism TAZ NASH 관계에 대해 논문이 나왔습니다. 현상에 대한 novelty 잃었지만 메커니즘에 대한 novelty 인정받아 JCI 무사히 게재할 있었습니다.

 

 

3. 연구를 통해 얻은 지혜를 후배들에게 들려주세요.


    저도 아직 배우는 과정이라 조언을 하기엔 부족하지만 그래도 같은 길을 걸어가는 후배들에게 조언하고자 합니다. 첫번째, 저처럼 수의사가 되고 나서 임상을 해야하나 연구를 해야하나 고민하는 후배들에게 조언을 하자면, 경험하고 도전해보라는 것입니다. 저는 동물병원, 동물원 그리고 실험실에서 경험을 해본 과학을 한다는 많이 힘든 일이지만, 항상 호기심을 갖고 창의적인 생각을 있다는 장점이 있어 길을 선택했습니다. 두번째, ‘함께·같이라는 것을 잊지 않았으면 좋겠습니다. 독립적인 연구를 하다보면 혼자만의 동굴에 빠져들때가 많은데 (물론 그런 시간들이 중요하지만) 안풀리는 문제를 안고 혼자 생각하다가도 여러 교수님들의 문을 두드리거나 또는 동료들과 자연스레 디스커션을 하다보면 상대방으로부터 또는 스스로 답을 찾는 경우가 많습니다. 다른 의미로는 competition 많은 분야에서 그러기 쉽진 않겠지만 나보다는 남을 배려하는 생활을 해서 함께 장거리 마라톤을 뛰는 친구들을 잃지 않았으면 합니다.

 

 

 

4. 나는  생명과학자가 되었는가?

사실 이름이 거론되면 항상 분위기가 좋지 않은 쪽으로 흐르는데,저는 황우석 교수님의 동물복제에 관심이 많아 수의학과에 진학을 하였고 생명공학을 시작하려고 했습니다.질병의 원인 치료에 대해 수의학과에서 배웠다면 생명과학은 질병인 발생했나? 치료를 해야하나?’라는 물음을 가질 있고, 수의학에서는 동물 개체수준에서의 원인을 파악했다면 생명과학은 세포 수준에서, 작은 세포내에서도 구획을 나누고, 나아가 눈에 보이지 않는 분자수준에서 여러가지 일들이 발생하는 것에 대해 상상의 나래를 펼쳐보일 있다는 것이 저에게 매력으로 다가왔습니다.

 

 

 

5. 다른 하고 싶은 이야기

우선, 저를 묵묵히 인도해주신 지도교수님이신 임대식교수님, 부재중이신 교수님대신 revision manuscript 수정을 도와주신 전남대 최흥식교수님, 서울대 김재범 교수님, KAIST 고규영 교수님께 감사를 드립니다. 학부 때부터 저를 연구자의 길로 안내해주신 서울대 성제경 교수님, 슬럼프에 빠질때마다 저를 위해 office 문턱을 낮춰주셔서 자유로운 discussion 허락해주신 KAIST 김세윤 교수님, 서재명 교수님, 정원일 교수님, 김하일 교수님께 감사를 드립니다.

 

사실 연구가 세상에 나오기 까지 여러 보이지 않는 손길들이 존재했습니다. 묵묵히 조직염색을 해주신 저희 실험실의 양태창 선생님, 저의 마우스 실험을 위해 도와주신 동물실 facility 관리·사육 선생님들, 깨끗한 학교를 위해 제가 일어나기 전부터 청소해주신 관리자분 여러분들의 노고덕분에 제가 이렇게 무사히 졸업을 했습니다. 정말 감사드립니다. 마지막으로, 인류를 위한다는 명목아래 무수히 희생당한 실험동물들의 미안함을 표합니다. 글을 읽어주신 여러분들께 감사의 말씀을 전합니다.







  1. 정선혜(세포분열분화발생 실험실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD, 비알콜성지방간)/ Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH, 비알콜성지방간염)은 이름 그대로 알코올섭취와 상관없이 생기는 지방간 또는 지방간염으로서, 비만인구 ...
    Date2018.03.05 By생명과학과 Views8106
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  2. 이민지(바이오이미징/광유전학 실험실, 허원도 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 세포는 외부 환경으로부터 오는 변화를 수용체를 통해서 인식하고, 그 신호를 세포 내부로 전달하는데, 이를 통해서 세포 내에서 여러 기능들이 조절됩니다. 이러한 수용체 중 TGF-β receptor는 TGF-β와 결합하...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views4045
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  3. 변현종(카이스트 부설 한국과학영재학교 미생물공학실, 안정훈 교수님) - 카이스트 생명과학과 학부생

     ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 타입 I 분비 시스템(T1SS) 중 “폴리펩타이드를 수송하는 ABC 수송체”들의 단백질 분비 특성에 관해 연구한 논문입니다. 우리는 Pseudomonas fluorescens 박테리아가 보유한 ABC 수송체인 “TliDEF계”를 모델 시...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views3200
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  4. 송요셉(시스템 및 합성 생물학 연구실, 조병관 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 화석연료는 에너지 연료로만 사용되는 것이 아니고, 정유시 발생하는 석유화학제품도 제약, 섬유 산업 등 다양한 분야에서 활용되고 있습니다. 화석연료 고갈 문제 및 사용시 발생하는 환경문제를 해결하기 ...
    Date2018.02.05 By생명과학과 Views3108
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  5. 신정환(시스템신경과학 연구실, 정민환 교수님)

      ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 기저핵은 신경계에서 대표적으로 강화학습과 수의적인 운동에 중요한 부위로 알려져 있습니다. 강화학습이란 예측한 기대치 (Expected value)와 실제 결과 (Outcome)의 차이 (Reward prediction err...
    Date2018.01.29 By생명과학과 Views5910
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  6. 유다영(동물세포공학 연구실, 이균민 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 mammalian 세포에서 생산되는 단백질 의약품의 70%는 Chinese hamster ovary (CHO) 세포를 이용합니다. Glutamine synthetase (GS) / Methionine sulfoximine (MSX) 시스템은 CHO 세포에서 단백질 생산을 ...
    Date2018.01.29 By생명과학과 Views8521
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  7. 정지혜(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 단감의 경우 실제로 수확 후, 2주 후부터 연화가(물러짐) 진행되어 1달이 지나면 대부분의 단감이 연화되어 먹을 수 없습니다. 이렇듯 단감이 상품성을 가질 수 있는 기간은 한정적 임에도 불구하고, 단감을 재...
    Date2018.01.08 By생명과학과 Views2945
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  8. 조유리(분자세포면역학 연구실, 강석조 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해주세요. 2011년 Ralph Steinman이 Dendritic cell의 발견을 한 공로로 노벨 생리의학상을 수상하였습니다. 그 만큼 Dendritic cell은 우리 면역 시스템에 굉장히 중요한 면역 세포입니다. Innate 와 adaptive immune sys...
    Date2018.01.03 By생명과학과 Views7241
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  9. 김희연 (생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 생물의약품이 세포 내로 전달되어 약효를 나타내기 위해서는, 일반적으로 선택적인 투과성을 지닌 세포막을 잘 투과할 수 있도록 디자인 되어야 합니다. 이러한 점에서, 세포의 분열 및 성장에 관여하는 상피세...
    Date2017.12.29 By생명과학과 Views4654
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  10. 김종원 (생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 민감도와 특이성이 높은 표적 물질의 검출 및 분석법이 다양하게 개발되고 있습니다. 대개는 신호 발생 물질인 효소를 나노입자나 항체에 화학적 결합을 통해 이용하고 있으나, 화학적 결합 방법은 불안정...
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    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. CFC 증후군은 ERK 신호전달체계의 돌연변이에 의해 발생하는 희귀 유전 질환입니다. 비정상적인 뼈 발달은 대부분의 CFC 증후군 환자에서 나타나지만 ERK 신호전달체계의 이상과 골격계 관련 세포 분화의 연관...
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    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Protein oligomerization is an important molecular mechanism in many biological processes that control numerous cellular events. We investigated the property of cryptochrome2 (CRY2) from Arabidops...
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  13. 유미란(신경회로망 연구실, 한진희 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 기억이 어떻게 형성 되어서, 어떻게 평생에 거쳐 저장되고 유지될 수 있을지를 밝히는 것은 매우 흥미로운 일입니다. 처음 획득한 기억이 안정화 되기 위해서는 기억에 중요한 여러 유전자의 발현이 필수적입니...
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    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 본 논문은 제가 Nature Communications 에 개제하였던 연구 내용을 긍정적으로 평가한 <Transcription> 이라는 잡지사에서 제 논문에 관한 review 논문을 작성해 달라는 부탁을 보내와서, 제가 발표했던 연구 ...
    Date2017.09.25 By생명과학과 Views5282
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