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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 이용현
논문 Yonghyun Lee, Soyoung Lee, and Sangyong Jon. (2018) Biotinylated Bilirubin Nanoparticles as a Tumor Microenvironment-Responsive Drug Delivery System for Targeted Cancer Therapy. Advanced Science, 5(6): 1-8
한줄요약 바이오틴 리셉터가 과발현된 암에서 표적지향, 암조직미세환경 활성산소 반응성 바이오틴-빌리루빈 나노약물전달시스템이 독성없이 우수한 항암효능을 나타내었다.
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<항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노약물전달시스템의 항암효능 메커니즘>



1. 배경지식

   종양미세환경은 암발생 발달, 약물 저항성, 면역억제 그리고 암전이에 있어서 중요한 역할을 하고 있음이 많은 연구결과를 통해서 밝혀지고 있습니다.. 그러한 종양 미세환경은 정상조직과 구별되는 독특한 특성들을 가지고 있는데, 미세산성환경, 높은수준의 산화적스트레스, 종양미세환경에서 과발현된 효소들이 그러한 특성들입니다. 이러한 종양 미세환경의 특징들을 특이적으로 표적하여 약물을 효과적으로 방출하여, 약물을 보다 암조직 깊숙히 전달시킬 있는 다양한 약물전달시스템이 개발이 되고 있는데, 최근 활성산소민감성 약물전달시스템이 각광을 받고 있습니다. 그러나, 거의 모든 활성산소민감성 약물전달시스템은 인위적으로 합성된 인공소재기반이며 느린 활성산소 반응속도를 보여주고 있습니다. 그러므로, 빠른 활성산소 반응속도를 보여주는 생체적합성 생분해성 약물전달체의 개발이 필요했습니다. 나아가, 그러한 약물전달체가 상기한 빠른 활성산소 반응속도와 더불어, 자체적인 항암효능을 갖는다면 치료효능을 극대화할 있을것으로 기대했습니다.


이를 위해 저희가 주목한 나노소재의 주재료가 빌리루빈이라는 황달의 주요 원인물질입니다. 저는 선행연구로 빌리루빈나노입자의 다양한 특징 (항염증, 항암, -활성산소 민감성) 규명하였습니다. (Angewantde chemie. 2016 Jun 20;55(26):7460-3., Angewandte chemie. 2016 Aug 26;55(36):10676-80.) 그리고 기존의 논문에서 항암치료를 위해서 빛민감성특징을 활용하여 향상된 항암효능을 보여주었습니다. 그러나, 제한된 레이져 투과도때문에, 그러한 빛민감성특징을 활용하는 것은 신체 내부에 존재하는 대부분의 암을 치료하기 위한 좋은 선택이 아니며, 나노입자크기에 기인한 투과 체류증진 (EPR: Enhanced Permeability and Retention Effects) 효과* 의한 수동표적지향성만으로는 암조직표적지향성에 있어서 한계점을 갖습니다.


* 투과 체류증진(EPR: Enhanced Permeability and Retention Effects) 효과 :  나노사이즈를 갖는 나노입자가 암조직의 비정상적인 모세혈관을 선택적으로 투과하며, 동시에 퇴화된 림프관으로의 효과적인 배설이 이루어지지 못하여 암조직에 축적되는 현상.


2. 질문

   논문에서는 그러한 항암치료를 위한 종양미세환경 약물전달시스템개발에서 나타나는 한계점과 기존의 빌리루빈나노입자의 한계점을 극복하기 위한, 신개념 암치료용 종양미세환경 활성산소 반응성, 암조직 표적지향형 빌리루빈 기반 약물전달시스템을 개발하였습니다. 향상된 능동암표적지향성을 위하여 바이오틴을 양친매성물질인PEG-Bilirubin으로 구성된  빌리루빈나노입자의 표면에 축합을 하였습니다. (바이오틴-빌리루빈 나노입자) 그리고 바이오틴트랜스포터가 과발현되고 종양미세환경에서 높은 수준의 활성산소가 존재하는 암모델을 활용을 하여, 항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노입자가 1) 향상된 표적지향능을 보여주는지, 2) 빠른 활성산소에 반응하여 약물을 효과적으로 암조직깊숙히 방출및 전달시킬수 있는지, 그리고 3) 이러한 특성들로 인하여 향상된 항암효능을 보여주는지가 중요한 질문들이였습니다.


3. 발견

   수행되어진 다양한 In vitro 그리고 In vivo실험들에서, 항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노입자가 바이오틴트랜스포터가 과발현된 암조직 특이적으로 향상된 표적지향능을 보여주었습니다. 나아가, 바이오틴-빌리루빈 나노입자는 굉장히 빠른 활성산소 반응성을 가졌습니다. 중요하게도, 이러한 특성들에 기인하여, 항암제가 로딩된 바이오틴-빌리루빈 나노입자는 보다 뛰어난 항암효능을 보여주었습니다. 흥미롭게도, 항암제가 로딩되지 않은 바이오틴-빌리루빈 나노전달체 자체도 항암효능을 나타냈는데, 약물전달체의 항암효능또한 약물전달시스템의 항암효능에 기여하는 것으로 나타났습니다.


4. 후속

   앞으로 이러한 빌리루빈나노입자의 다양하고 흥미로운 특징들을 활용하여 보다 흥미롭고 발전된 약물전달시스템이 개발될것으로 기대하고 있습니다.


5. 소감

   이런자리에 제연구를 소개하게 되어 영광입니다.


6. 기타  

   이 연구를 수행하고, 논문을 작성하는데 있어서 물심양면으로 지도해주신 전상용 교수님께 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.




  1. 조혜연 & 김무준 (신경회로망 연구실, 한진희 교수)

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