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생명과학의 역사를 쓰는 사람들 Research Highlights

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인터뷰 신정환
논문 Jung Hwan Shin*, Dohoung Kim and Min Whan Jung (2018). "Differential coding of reward and movement information in the dorsomedial striatal direct and indirect pathways." Nature Communications 9(1): 404.
한줄요약 기저핵의 직접회로와 간접회로의 강화학습과 운동정보 부호화를 규명하다


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▷인터뷰


 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요.

  기저핵은 신경계에서 대표적으로 강화학습과 수의적인 운동에 중요한 부위로 알려져 있습니다. 강화학습이란 예측한 기대치 (Expected value)와 실제 결과 (Outcome)의 차이 (Reward prediction error)에 따라 자신의 행동을 강화 (positive reinforce)할 것인지 아님 피할 것인지 (negative reinforce)를 결정함으로써, 가장 최적화된 결과를 얻게 되는 알고리즘입니다. 또한, 기저핵은 동물이 이런 행동을 할 수 있는 수의적 운동을 조절함으로 생명체가 환경에서 살아남는데 가장 중요한 신경회로라고 할 수 있습니다. 기저핵은 직접회로와 간접회로로 나뉘어져 있는데, 선조체의 중간돌기세포 (medium spiny neuron) dopamine receptor type 1을 발현하는 세포 (이하 dSPN) Substantia nigra로 직접 projection (직접 회로)하고, dopamine receptor type 2를 발현하는 신경세포 (이하 iSPN) Globus pallidus subthalamic nucleus를 거쳐 substantia nigra projection (간접 회로)하는 것으로 알려져 있습니다. 신경해부학에서 출발한 이 고전적 모델은 여러 약물자극pharmacologic study들을 통해 직접회로와 간접회로가 강화학습과 수의적인 운동에 서로 상반되는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 직접회로가 자극되면 positive reinforce가 발생하고, 수의적 운동을 증가시키는 쪽으로 작용합니다. 이런 모델은 수십 년간 파킨슨병과 같은 기저핵 질환을 설명하는 중요한 원리이기도 했습니다. 그러나, 이런 단순한 이분법적인 모델로 설명이 되지 않는 임상적인 현상이 있었고, 최근 발전하는 실험기법으로 직접 및 간접회로가 수의적 운동에 대해서는 상보적인 역할을 하는 것이 아니냐는 의문이 제기되었습니다. 저는 기저핵이 강화학습과 수의적인 운동의 정보들을 부화하는 형태가 기존의 이분법적인 모델이 아닌 좀 더 복잡한 형태를 보일 것으로 생각하고, 쥐에게 고전적 조건화 학습을 시키면서 직접회로와 간접회로를 생체 내 단일신경세포 흥분을 관찰하였습니다. 선조체 내의 dSPN, iSPN은 전기 생리학적으로 동일하기 때문에 고전적인 방법으로는 이 둘을 구분하여 관찰하는 것은 불가능했습니다. 저는 광유전학 기법과 유전자조작 쥐로 Optogenetic tagging기법을 사용하여 dSPN iSPN을 생체 내에서 분리하여 관찰할 수 있었습니다.

최종 결과는 이 두 세포들은 생각보다 비슷한 pattern을 보이며, 각 강화학습관련 정보와 운동 정보에 대해서 고전적 모델보다 훨씬 복잡한 형태를 보인다는 것을 알게 되었습니다. 보상  (Reward)과 보상예측오류 (Reward prediction error) 그리고 운동시작 (movement initiation)에 대해서는 굉장히 비슷한 부호화 패턴을 보이고, 예측한 기대치와 이전 trial에서의 보상정보에 대해서는 양적인 차이를 보인다는 점도 확인하였습니다. 무엇보다 재미있었던 것은 dSPN을 광유전학적으로 자극했을 때 자유롭게 움직일 수 있는 상황 (open field)에서는 운동이 증가하였으나, 물을 목표로 핥는 lick behavior에 대해서 물을 목표로 하는 goal oriented movement가 억제됨을 확인하였습니다. 최근 발표되고 있는 여러 논문들에서 운동에 대해서는 dSPN iSPN co-activation pattern을 보이고, 상황 (context)에 따라서 dSPN이 운동을 억제할 수 있다는 결과들이 재현되고 있습니다. 따라서 기저핵의 작용기전을 설명하기 위해서는 더 복잡하고 섬세한 모델이 필요하다는 점을 시사하고 있습니다.

 

2. 연구과정에서 있었던 에피소드를 소개해 주세요.

  Optogenetic tagging을 처음 하면서, 여러 시행착오를 거쳤습니다. 기본적으로 원하는 세포에 blue laser에 반응하여 열리는 cation channel channelrhodopsin을 발현시키고, 2주정도 기다렸다가 blue laser를 쪼였을 때 local field potential의 변화가 나타나야 하는데, 아무리 기다려도 laser에 반응이 없어, 슬픈 마음에 Channelrhodpsin이라는 곡을 썼는데, 나중에 optogenetic tagging이 잘된 이후에 신나는 곡으로 바뀌어 실험실내 밴드에서 이 곡을 공연하게 된 점이 기억에 남습니다. 관심 있으신 분들을 위해 링크를 남깁니다.

https://soundcloud.com/junghwan-shin/chr2-v11

 

3. 연구를 통해 얻은 지혜를 후배들에게 들려주세요.

처음 제 결과를 여러 학회에서 발표했을 때 그 동안 익숙했던 고전적 모델과 다른 결과를 보이는 것에 대해 신기해하면서도 불편해하는 연구자들이 많았습니다. 실험을 재현해보고 동료 연구자들과 토론하면서 self confidence를 갖는 과정, 그러면서도 이 실험결과를 다른 연구자들에게 꾸준히 설득하는 과정이 필요했습니다. 모두가 예측할만한 결과는 나와 주변사람의 흥미를 끌기가 어렵고, 기존의 틀을 깨거나 기존에 없던 것을 새로 보여주는 연구는 여러 난관이 있지만, 그 끝에는 영향력 있는 연구라는 달콤한 열매가 올 수 있다는 점을 배웠습니다.


4. 나는 왜 명과학자가 되었는가?

  저는 파킨슨병과 같은 이상운동질환에 관심을 갖고 신경과학을 전공한 임상의사입니다. 파킨슨병은 흔히 알고 있는 운동증상 이외 치매, 우울증, 무감동증과 같은 비운동증상이 같이 나타나고, 이런 증상들은 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킵니다. 현재 파킨슨병의 치료는 수십 년간 발전해왔지만, 현재는 새로운 치료전략보다는 현재의 약물을 좀더 효과적으로 전달하는 방법을 개발하는 답보상태에 있다고 할 수 있습니다. 저는 기초연구를 통해 뇌와 질병에 대한 근본적인 이해가 치료의 돌파구를 찾는데 도움이 될 것이라는 마음에 카이스트 의과학대학원을 통해 카이스트 생명과학과로 오게 되었습니다.


5. 다른 하고 싶은 이야기

  생명과학 연구는 결국 인류의 복지 증진을 목표로 나아가야 한다고 생각합니다. 저도 연구를 하면서 제 연구가 당장은 현실적인 문제를 해결하는 것과 거리가 있어 보이지만, 제 연구가 궁극적으로는 목표를 향하는 작은 발걸음이라고 생각하고, 자부심을 가지려고 노력하고 있습니다. 연구의 시작부터 마무리까지 지도해주신 정민환 교수님과 사수인 도형이형 그리고 아낌없는 조언을 해준 실험실 동료들께 감사 드립니다. 비교적 늦은 나이에 연구하는 저를 옆에서 열렬히 응원해주는 존경하고 사랑하는 동반자인 아내 민경이와 아들 재원이 그리고 순천 부모님과 서울 부모님께 감사의 인사를 올립니다.


  1. 손유경(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    1. 배경지식 세포 내외의 신호 전달 체계를 조절하는 것은 세포 및 단백질의 기능을 이해하는 기초적인 연구 및 질병 치료제를 개발하는데 있어서 매우 중요한 부분을 차지하고 있습니다. 현재까지는 세포 내로 진입하는 방법에 어려움이 있기 때문...
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  2. 현광범(진핵세포 전사 연구실, 김재훈 교수님)

    <Rad5의 DNA replication fork reversal 모델> 1. 배경지식 다양한 DNA lesion은 replication fork를 stall할 수 있습니다. 이러한 stalling은 genome의 instability 와 cell death를 일으킬 수 있기 때문에, stalled replica...
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  3. 김종원(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    <표적 특이적 유전자 전달 복합체의 구성 및 유전자 전달> 1. 배경지식 기존의 유전자 전달체는 바이러스성과 비바이러스성 전달체로 구분할 수 있습니다. 바이러스성 전달체는 높은 형질 발현율을 보이는 반면, 면역...
    Date2018.05.14 By생명과학과 Views318
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  4. 노수민(동물세포공학 실험실, 이균민 교수님)

    <GS/MSX시스템을 이용해서 바이오의약품 생산세포주를 만드는 과정> 1. 배경지식 바이오 의약품 (치료용 단백질, 재조합 단백질)을 생산하고자 할 때, 간단한 모양을 가진 단백질은 미생물이나 효모에서도 생산이 가능하지만 복잡한 형태...
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  5. 김태윤(생체분자공학 연구실, 김학성 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 현재 사용되고 있는 대부분의 질병 치료제들은 항체에 기반하고 있습니다. 그러나 이러한 항체 기반의 치료들은 제작이 어려우며 제조비용도 매우 높습니다. 그래서 이러한 항체들을 대신할...
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  6. 김륜희(시냅스뇌질환 연구실, 김은준 교수님)

    1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 뇌가 정상적으로 기능하기 위해선 다양한 molecular process를 통해 neuronal synapse가 잘 발달 되어야 합니다. 특히나, presynapse와 postsynapse 사이의 adhesive contact은 매우 중요한 단계이며 이 ...
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  7. 황순규(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    그림. 트랜스포존 시퀀싱 기법을 이용한 pyruvate transporter 유전자 기능 규명 1. 배경지식 Pyruvate 은 생명체에서 탄소원으로부터 에너지를 얻는 과정인 Central carbon metabolism 에서 glycolysis ...
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  8. 문경환(신경발생학 연구실, 김진우 교수님)

     <Nf2는 각 구획의 세포분열 속도를 조절하는 스위치> 1. 연구를 시작한 계기 : 신경섬유종증을 앓고 있는 환자 중 많은 수가 안과 관련 질환을 가지고 있습니다. 이번 연구는 신경섬유종증의 원인이 되는 Nf2 유전자 돌연변이가 어떤 기작으...
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  9. 최원영(분자종양유전학 연구실, 임대식 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Hippo pathway의 effector protein인 YAP과 TAZ의 활성이 직접적으로 위암을 일으킬 수 있다는 것을 동물(마우스)모델로 증명하고, 분자적으로는 YAP activation이 MYC을 upregulation 하는 기전...
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  10. 김태묵(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. Next-Generation sequencing(NGS) 기술로 인해 최근 수년간 대규모의 Sequencing 데이터가 쌓여가고 있습니다. 많은 생물학을 연구하는 연구원들께서 이미 공개된 수많은 데이터를 ...
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  11. 박세근, 정용철, 김대건(행동유전학 실험실, 김대수 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 사람과 동물은 생존을 위한 먹이나 유용한 자원을 획득하기 위해 호기심을 갖고 다양한 사물을 탐색한다. 동물이 유용한 자원 혹은 먹이를 확보하려는 것은 생존을 위한 강력한 욕구이다. 인...
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  12. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

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  13. 서호규(크로마틴 연구실, 이대엽 교수님)

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  14. 정선혜(세포분열분화발생 실험실, 임대식 교수님)

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  15. 이민지(바이오이미징/광유전학 실험실, 허원도 교수님)

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  16. 변현종(카이스트 부설 한국과학영재학교 미생물공학실, 안정훈 교수님) - 카이스트 생명과학과 학부생

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    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 화석연료는 에너지 연료로만 사용되는 것이 아니고, 정유시 발생하는 석유화학제품도 제약, 섬유 산업 등 다양한 분야에서 활용되고 있습니다. 화석연료 고갈 문제 및 사...
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  20. 정지혜(시스템 및 합성생물학 연구실, 조병관 교수님)

    ▷인터뷰 1. 논문 내용과 의미를 설명해 주세요. 단감의 경우 실제로 수확 후, 2주 후부터 연화가(물러짐) 진행되어 1달이 지나면 대부분의 단감이 연화되어 먹을 수 없습니다. 이렇듯 단감이 상품성을 가질 수 있는 기간은 한정적 ...
    Date2018.01.08 By생명과학과 Views782
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